法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi）與合作伙伴L(cháng)exicon制藥公司近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）內分泌和代謝藥物委員會(huì )（EMDAC）已于本月17號召開(kāi)會(huì )議，對賽諾菲所提交的SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑類(lèi)降糖藥Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）治療1型糖尿?。═1D）成人患者的新藥申請（NDA）進(jìn)行了審查。
會(huì )議投票結果顯示，在Zynquista總體受益是否超過(guò)風(fēng)險方面，該委員會(huì )給出了8票贊成、8票反對的意見(jiàn)。該委員會(huì )的主要關(guān)注點(diǎn)是Zynquista的安全性，尤其是糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險，這是一種在嚴重情況下可能導致腎損害、呼吸衰竭和死亡的副作用。然而，不論投票結果如何，考慮到DKA風(fēng)險，幾乎所有專(zhuān)家小組成員都同意Zynquista僅適用于需要特別注意的一小部分T1D患者。
支持批準Zynquista的部分小組成員投贊成票的前提是FDA會(huì )要求風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）來(lái)管理DKA，而其他成員只支持批準NDA所包括的2種劑量中的較低劑量。
Zynquista提議的用藥方案是在每天的第一頓飯前服用200mg劑量，如果藥物可以耐受，但不能達到血糖控制，則可以選擇將劑量加倍至400mg。不過(guò)根據臨床數據，2種劑量水平均與DKA相關(guān)。
雖然EMDAC的投票結果對FDA沒(méi)有約束力，但該機構在做出審查決定時(shí)會(huì )考慮EMDAC的建議，并預計在2019年3月22日作出審查決定。目前，Zynquista也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查，預計將在2019年上半年作出審查決定。
Zynquista的DKA風(fēng)險有多高？
在本周二發(fā)布的一份簡(jiǎn)報文件中，FDA內部審查人員承認，在II型糖尿?。═2D）患者中使用SGLT2抑制劑治療已觀(guān)察到DKA風(fēng)險，而且該類(lèi)藥物中現有已批準的藥物均帶有警告標簽，以突出DKA風(fēng)險。雖然所有T1D可能在某種程度上都存在DKA風(fēng)險，但在賽諾菲開(kāi)展的3項III期臨床研究中，與安慰劑相比，Zynquista將這種風(fēng)險增加了8倍多。另外，盡管努力將DKA降至，但這種不平衡現象仍然存在，表明Zynquista的DKA副作用可能是“不可預測的”。
賽諾菲全球副總裁兼糖尿病醫學(xué)事務(wù)主管Rachele Berria博士表示，“我們相信Zynquista對僅使用胰島素療法但缺乏足夠血糖控制的T1D患者的總體受益風(fēng)險狀況。我們將在審查過(guò)程中繼續與FDA合作，希望能為患者帶來(lái)一種新的治療方法，幫助T1D患者控制血糖，并解決胰島素治療的一些挑戰。”
Lexicon執行副總裁兼首席醫療官Pablo Lapuerta博士表示，“在臨床試驗中，當與胰島素治療結合使用時(shí)，Zynquista能顯著(zhù)改善血糖控制，而不會(huì )增加低血糖。這些結果單靠胰島素是無(wú)法實(shí)現的。DKA是T1D的一個(gè)固有風(fēng)險，與單獨使用胰島素相比，Zynquista治療的DKA風(fēng)險增加。我們相信，通過(guò)恰當的教育和監測，這一問(wèn)題可以得到解決。”
值得一提的是，在小組會(huì )議之后，Lexicon公司股價(jià)暴跌近三分之一，這表明投資者對Zynquista贏(yíng)得FDA批準的信心明顯不足，而賽諾菲股價(jià)也小幅下跌。有分析人士認為，FDA可能會(huì )在防范DKA措施方面要求更多的數據，這將會(huì )推遲該藥的監管時(shí)間表。
Zynquista：賽諾菲重建糖尿病專(zhuān)營(yíng)權的關(guān)鍵產(chǎn)品之一
Zynquista的活性藥物成分為sotagliflozin，這是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-1和鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）雙效抑制劑；其中，SGLT-1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負責能腎 臟的葡萄糖重吸收。該藥由Lexicon制藥公司研制，賽諾菲于2015年11月與Lexicon達成17億美元（包括3億預付款和14億里程碑款）授權協(xié)議，獲得了該藥的全球獨家權利（日本除外）。除了開(kāi)發(fā)用于T1D之外，sotagliflozin治療T2D已處于III期臨床。
賽諾菲表示，Zynquista有潛力成為美國市場(chǎng)獲批治療T1D的首個(gè)口服降糖藥（OAD），該藥結合胰島素療法將有效改善成人患者的血糖控制。該公司對Zynquista的期望也很高，預計將成為一款重磅產(chǎn)品，年銷(xiāo)售峰值超過(guò)10億美元。
Zynquista也是賽諾菲在重磅胰島素產(chǎn)品來(lái)得時(shí)失去專(zhuān)利保護之后重建其糖尿病專(zhuān)營(yíng)權的計劃中的一個(gè)關(guān)鍵產(chǎn)品。在2014年，來(lái)得時(shí)的全球銷(xiāo)售額高達85億美元，而在2017年的銷(xiāo)售額已下滑至45億美元。
目前，針對SGLT-2的抑制劑類(lèi)降糖藥已經(jīng)上市，在治療T2D方面獲得了巨大成功。與只針對靶點(diǎn)SGLT-2的抑制劑相比，雙靶點(diǎn)的Zynquista具有更多的優(yōu)勢，該藥不僅對T1D有效，而且也有研究顯示該藥對腎功能受損的T2D患者也同樣有效。
Zynquista NDA的提交，是基于inTandem臨床項目的數據，該項目包含3個(gè)III期臨床研究，共入組了大約3000例血糖水平控制不佳的T1D成人患者，評估了Zynquista的療效和安全性。結果顯示，這3個(gè)研究均達到了主要終點(diǎn)。除了降血糖療效，Zynquista還表現出了降低收縮壓和舒張壓和減輕體重的效果。
值得一提的，賽諾菲并非涉足SGLT抑制劑治療T1D領(lǐng)域的唯一玩家。2018年3月初，EMA也受理了來(lái)自阿斯利康降糖藥Farxiga（安達唐，通用名：dapagliflozin，達格列凈）的上市許可變更申請（MAV），該藥是一種選擇性SGLT2抑制劑，目前已獲批用于T2D的治療。此次MAV尋求批準Farxiga作為胰島素療法的一種口服補充療法，用于接受胰島素療法但血糖水平控制不佳的T1D成人患者，改善其血糖控制。如果獲批，Farxiga有望成為歐洲批準治療T1D的首個(gè)選擇性SGLT-2抑制劑。
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