新聞事件
最近，哈佛大學(xué)化學(xué)家George Whitesides小組發(fā)表一篇題為“The Molecular Origin of Enthalpy/Entropy Compensation in Biomolecular Recognition”的文章，討論了熵焓補償領(lǐng)域研究的最新進(jìn)展。作者認為雖然熵焓補償這個(gè)現象不可否認，但確實(shí)有一些是實(shí)驗誤差，對于真實(shí)存在的熵焓補償現象業(yè)界現在的理解也還處于初級階段。根據一系列嚴密設計的實(shí)驗模型系統和計算結果，作者認為配體與蛋白的相互作用并不一定是最重要的因素。打破熵焓補償更需要理解蛋白和配體表面不同類(lèi)型水分子、以及配體/蛋白動(dòng)力學(xué)在結合前后的變化，這和藥物-靶點(diǎn)作用的傳統鎖鑰模型有所不同。
藥源解析
藥物起作用的一個(gè)關(guān)鍵步驟是與目標靶點(diǎn)以足夠強度結合、以保證在安全劑量下能阻斷/激活足夠量的靶點(diǎn)。傳統的鎖鑰或誘導契合模型因為技術(shù)限制無(wú)法準確考慮水和蛋白/配體動(dòng)力學(xué)這兩個(gè)因素，所以藥物/靶點(diǎn)相互作用基本是剛性分子間在真空狀態(tài)的結合。雖然模型失真但仍然找到很多藥物，不過(guò)如果要更理性設計藥物則需要更詳細的分子信息。
化學(xué)過(guò)程的方向性由熱力學(xué)第二定律決定。封閉系統的進(jìn)展方向是整個(gè)系統自由能下降的方向，自由能由熵和焓兩部分組成。人們早就發(fā)現在藥物分子改造過(guò)程中增加配體與靶點(diǎn)之間相互作用（增加焓）通常是以熵損失為代價(jià)、自由能并無(wú)收益，即所謂的熵焓補償現象。這如同足球比賽加強進(jìn)攻就得放棄防守，雖然進(jìn)球增加失球也增加、并未增加勝率。如果想增加藥物活性必須得打破熵焓補償、但如何從分子水平打破并無(wú)根據，所以藥物設計還是一個(gè)經(jīng)驗學(xué)科。藥物分子與靶點(diǎn)蛋白類(lèi)似男女組成家庭，即有所得也有所失。凈結果是不是合適不僅與兩人相互吸引程度有關(guān)，也與成家前后兩人生活習性、生活環(huán)境變化有關(guān)。這篇文章認為柴米油鹽比風(fēng)花雪月更重要。
因為所有生物過(guò)程都發(fā)生在水溶液中，所以水在藥物蛋白相互作用中的重要性早就受到很高重視。蛋白、配體表面水分子在結合后會(huì )進(jìn)入水溶液，從這個(gè)復雜過(guò)程提取有效信息非常困難。即使考慮水的作用也基本把所有水分子一視同仁，但現實(shí)中蛋白表面不同位置的水分子對結合的貢獻不同。實(shí)驗上目前沒(méi)有可靠技術(shù)可以測量溶液狀態(tài)表面水的變化，通常需要比較結合前后高分辨率晶體結構（找出哪些是高能水、哪些是穩定水）。如果通過(guò)計算則需要大量計算時(shí)間，據我所知這個(gè)計算問(wèn)題依然沒(méi)有解決。同樣蛋白動(dòng)力學(xué)準確信息也非常難以通過(guò)實(shí)驗或計算得到。遺憾的是這兩個(gè)重要的系統性質(zhì)對結合熵焓變化至關(guān)重要，如果不能足夠參數化就難以真正預測熵焓變化、也無(wú)法理性打破熵焓補償。
和新藥發(fā)現的其它學(xué)科一樣，即使沒(méi)有可靠的理論基礎和精確理解新藥也是偶爾可以找到的，但代價(jià)是更高失敗率。RAS、磷酸酶這些靶點(diǎn)不一定根本沒(méi)有高活性配體，只是這些靶點(diǎn)對配體結構要求太苛刻、僅憑高通量篩選加上構效關(guān)系開(kāi)發(fā)找到高活性配體需要太長(cháng)時(shí)間。當然對于很多靶點(diǎn)準確預測結合能并不十分關(guān)鍵，現在的合成、測試通量下AI很快就能找到高活性配體。但對于上面提到的非成藥靶點(diǎn)這些細節的重要性就表現出來(lái)了，分子識別的更深刻細節和有效信息對擴大成藥空間會(huì )有很大幫助。
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