百濟神州的BTK抑制劑BGB-3111 (zanubrutinib)是2019年首個(gè)獲得FDA突破性療法認定的腫瘤藥，獲得這一認定到底有什么意義呢？我們先來(lái)了解一下FDA的一些特殊審批通道。
突破性療法（BTD）的資格認定可以在較早臨床開(kāi)發(fā)階段授予給某個(gè)藥物， 讓其得到FDA更多的支持，包括FDA給申辦方提出的關(guān)于中期分析，研究之間數據橋接的方法，研究規?？s減和定制設計的終點(diǎn)的建議，FDA的反饋時(shí)間也會(huì )縮短到不超過(guò)60天。
那么，獲得突破性療法認定是否能縮短新藥獲批上市的時(shí)間呢？2013年11月，羅氏/Genentech的Gazyva(obinutuzumab) 和強生/ Pharmacyclics的Imbruvica (ibrutinib) 成為最早以突破性療法認定途徑獲得FDA批準的兩個(gè)腫瘤藥，但是這兩個(gè)藥物的研發(fā)歷程并不相同。
Gazyva (奧妥珠單抗)是羅氏開(kāi)發(fā)的第二代CD20人源化單抗，與利妥昔單抗作用機制類(lèi)似。在2013年4月完成III期臨床試驗后遞交上市申請，2013年5月獲得突破性療法資格認定，同年7月獲得FDA優(yōu)先審評，且在同年11月1日獲批與苯丁酸**聯(lián)用一線(xiàn)治療CLL。因為奧妥珠單抗獲得認定時(shí)候已是臨床開(kāi)發(fā)晚期，所以其從臨床I期到上市共花費約6年，在時(shí)間上并沒(méi)有縮短。
相對來(lái)說(shuō)， Imbruvica(伊布替尼)的研發(fā)歷程要快的多。在臨床II期試驗結束后的2013年2和4月分別獲得單藥治療套細胞淋巴瘤（MCL）和單藥治療染色體17p缺失的CLL/SLL的BTD。同年6月強生遞交兩個(gè)適應癥的上市申請，但2013年11月13日，FDA決定先批準單藥用于MCL二線(xiàn)治療。從I期臨床到上市大約花費了4.75年的時(shí)間.
有一點(diǎn)不可忽視的是，鑒于這些藥物的臨床價(jià)值其，他們并不一定需要獲得BTD認定才能贏(yíng)得FDA的批準，但是正因為在臨床早期就展示了足夠的突破性，大大加快了上市的進(jìn)程。
與其他批準路徑不同，BTD更強調某種藥物相比現有療法的突破性。公眾的反應很可能被放大到這個(gè)療法具有“奇跡”或“治愈”的效應，特別是通過(guò)BTD認定上市的藥物中絕大多數為腫瘤藥。但實(shí)際上某個(gè)療法只需滿(mǎn)足一定的標準就可以獲得BTD資格認定，而不是要求治愈某個(gè)疾病。
對于生物醫藥股的投資者來(lái)說(shuō)，一個(gè)重要的信息就是了解哪一個(gè)藥物會(huì )有相對較高的概率獲得FDA批準，拿到BTD認定顯然會(huì )提高獲批的概率。
但是一定要注意的是，獲得BTD資格認定可以加速一個(gè)新藥的上市歷程，但并不代表一定能夠被FDA批準上市，而且BTD資格在授出后也可能會(huì )被FDA撤銷(xiāo)。
2015年，FDA首次撤回了兩個(gè)丙肝藥物的突破性療法認定，來(lái)自默沙東的Grazoprevir/Elbasvir和BMS的Daclatasvir/asunaprevir復方，因為丙肝領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展過(guò)于迅速，FDA在2014年10月批準了Gilead的復方藥Harvoni （ledipasvir/sofosbuvir)之后，又重新審視之前授出的突破性療法。
Ribaxamase (SYN-004)是一個(gè)口服β內酰胺酶抗生素，在SYN-004 IIb試驗中相比安慰劑可使艱難梭菌感染風(fēng)險降低71.4%，以此獲得FDA的BTD資格。但是在III期試驗中，Synthetic Biologics公司稱(chēng)出于安全考慮，自己申請撤回BTD。FDA也表示由于安全數據不完整，無(wú)法對試驗中觀(guān)察到的致命性不良事件進(jìn)行全面評估。
Zemdri (plazomicin) 是新一代氨基糖苷類(lèi)抗生素，對多種革蘭氏陰性菌有效，在2016年批準用于復雜尿路感染，包括腎盂腎炎，2017年5月獲得血流感染這一適應癥的突破性療法認定，但在名為ACHN-490-007的III期試驗中，由于樣本量遠少于預期，僅入組37人而不是預期的286人，使得統計上難以證明比對照組粘菌素優(yōu)效，于2018年6月27日被撤銷(xiāo)Zemdri(plazomicin)針對這一適應癥的突破性療法認定，并且上市遙遙無(wú)期。
雖然獲得FDA的BTD認定不是百分百的上市保障，但對制藥企業(yè)研發(fā)工作的激勵作用很明顯，并且能夠幫助企業(yè)獲得的資本市場(chǎng)的青睞和助力。BTD認定對小型生物制藥企業(yè)的影響也更加明顯。例如Exelixis的cabozantinib在2012年被FDA首次批準，用于治療不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)。由于是罕見(jiàn)類(lèi)型的甲狀腺癌，銷(xiāo)量一直沒(méi)有起色。2015年4月，cabozantinib憑借III期METEOR中二線(xiàn)治療晚期腎細胞癌相比everolimus組可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險42%而獲得BTD認定。在獲得認定之初，Exelixis的股價(jià)是7美元，18個(gè)月后的今天股價(jià)大約在21美元。 在此過(guò)程中，Exelixis減少了債務(wù)，擴大管線(xiàn)，并與武田就cabozantinib在日本地區的開(kāi)發(fā)權益達成合作。
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