合成化學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng )新讓眾多突破性療法成為可能，在過(guò)去的一個(gè)世紀里大大改善了人類(lèi)健康。面對醫藥領(lǐng)域的諸多挑戰，在合成化學(xué)方面的持續創(chuàng )新將是推動(dòng)下一波藥物開(kāi)發(fā)的必需動(dòng)力。創(chuàng )新的合成手段不但讓我們可以合成以前無(wú)法獲得的化學(xué)物質(zhì)，而且激勵我們嘗試設計和構建化學(xué)物質(zhì)的新理念。近日《科學(xué)》雜志上的一篇綜述對近來(lái)最重要的合成化學(xué)進(jìn)展進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。我們今天將與讀者分享其中的精彩內容。

       合成化學(xué)的創(chuàng )新為何能幫助解決醫藥領(lǐng)域的挑戰

       醫藥行業(yè)目前面對眾多挑戰：對還未澄清生物機制的復雜疾病的關(guān)注日益增加；行業(yè)環(huán)境變化迅速，而且競爭激烈。在這樣具有挑戰性的環(huán)境下，藥物發(fā)現科學(xué)家們必須選擇與人類(lèi)疾病相關(guān)的生物靶標，并且發(fā)現安全有效的治療分子來(lái)調控這些靶標。突破性合成手段的發(fā)現可以真正為藥物發(fā)現過(guò)程帶來(lái)革新。合成化學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng )新能夠讓藥物開(kāi)發(fā)人員以經(jīng)濟有效的方法，更快地合成具有生物活性的復雜分子結構。

       例如，分子內N-H卡賓插入化學(xué)的應用為β-內酰胺類(lèi)抗生素的合成帶來(lái)了深遠的影響。在上世紀50年代，合成像青霉素這樣的抗生素對藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)是個(gè)嚴峻的挑戰。由于缺乏有效的合成手段，對這類(lèi)抗生素的構效關(guān)系（SAR）的研究也受到了限制。而分子內N-H卡賓插入化學(xué)的應用為合成這類(lèi)β-內酰胺類(lèi)抗生素帶來(lái)了顛覆性的解決方案。這一合成方法隨后被用于無(wú)數種抗感染化合物，其中包括硫霉素（thienamycin）。而它帶來(lái)了抗生素亞胺培南（imipenem）的發(fā)現和工業(yè)化制造。這個(gè)例子表明，新的合成工藝讓創(chuàng )新分子設計成為可能，打開(kāi)了合成原先無(wú)法獲得的具有高度治療價(jià)值的分子的通道。

       另一個(gè)例子發(fā)生在治療慢性丙肝感染的靶向療法領(lǐng)域，對丙肝病毒（HCV）NS3/4a蛋白酶的結構分析表明，這種蛋白酶的抑制劑需要大環(huán)（macrocyclic）結構才能提供與蛋白活性位點(diǎn)足夠的親和力，從而抑制這一病毒蛋白酶的作用。關(guān)環(huán)復分解反應（ring-closing metathesis）的應用為合成多種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑帶來(lái)了突破性進(jìn)展。它不但帶來(lái)了6種獲批抗丙肝藥物，還讓對其它相關(guān)大環(huán)分子的開(kāi)發(fā)成為可能。

       在這兩個(gè)例子中，新的化學(xué)合成通路的發(fā)現，改變了科學(xué)家們設計和構建分子的思路，拓展了可以觸及的化學(xué)空間，從而讓分子擁有了未來(lái)候選藥物需要的生物活性。醫藥行業(yè)開(kāi)發(fā)滿(mǎn)足未竟醫療需求的分子，并且經(jīng)濟有效地將它們送給患者的能力，離不開(kāi)合成手段方面的持續革新。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，我們需要在以下三個(gè)方面進(jìn)行投資：創(chuàng )新合成手段，合成化學(xué)與生物分子之間的交織，和加快創(chuàng )新合成手段發(fā)現速度的新技術(shù)。

       合成手段的創(chuàng )新

       在過(guò)去20年里，數位科學(xué)家因為發(fā)明新的合成手段而獲得了諾貝爾獎的肯定。這些化學(xué)合成手段不但影響到了整個(gè)合成化學(xué)領(lǐng)域，而且為藥物化學(xué)帶來(lái)了新的研究方向。

       例如：隨著(zhù)過(guò)渡金屬催化流程的發(fā)展，應用尖端技術(shù)來(lái)可控地激活C-H鍵并對復雜先導結構進(jìn)行功能化，改變了類(lèi)似物的合成方式。尤其是在先導化合物優(yōu)化的晚期對特定C-H鍵進(jìn)行高效、高產(chǎn)量、可控的氟化和三氟甲基化，能夠在不需要從頭合成的情況下，有望讓先導化合物擁有更好的靶點(diǎn)親和力和代謝穩定性。

       另一個(gè)例子是，基于單電子轉移過(guò)程的脫羧反應和鎳活化的親電試劑的結合，提供了一種促使Sp2-Sp3和Sp3-Sp3碳碳鍵進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應的常用方法。這種合成方法確立了一種新的理念，它把羧酸官能團視為掩蔽的交叉偶聯(lián)前體。這擴展了這一在化學(xué)原料中無(wú)處不在的官能團的合成潛力。而且，利用與光氧化還原反應構成的協(xié)同催化能讓C-O和C-N交叉偶聯(lián)反應能夠在更溫和的條件下進(jìn)行。這讓這些手段能夠被用于合成更多與藥物相關(guān)的底物。對抗血小板藥物tirofiban的簡(jiǎn)潔合成，就是醫藥行業(yè)能夠迅速利用這些手段促進(jìn)藥物研發(fā)的優(yōu)秀案例。隨著(zhù)這一領(lǐng)域的研究不斷激增，我們可以期待更多的突破，它們將會(huì )改變分子的設計和構建方式。

       合成化學(xué)和生物分子的交匯

       包括蛋白、核酸和聚糖在內的生物大分子，通過(guò)自然進(jìn)化，能夠在高度復雜的環(huán)境中達到卓越的特異性和功能。這些特性對于醫藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，不管是從靶點(diǎn)角度，還是從治療角度都非常吸引人?；趩慰寺】贵w，多肽和RNA的療法獲得成功，證明了大自然平臺提供的醫藥產(chǎn)品的威力。融合合成化學(xué)和生物合成化學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，將幫助人們駕馭這些天然大分子，并且在三個(gè)方面擴展對生物分子的有用操作：將它們作為創(chuàng )新和特異性轉化反應的催化劑，作為偶聯(lián)物用于創(chuàng )新生物偶聯(lián)化學(xué)，以及開(kāi)發(fā)創(chuàng )新和優(yōu)化的治療模式。

       生物催化劑

       在分子生物學(xué)、生物信息學(xué)和蛋白工程學(xué)方面的長(cháng)足進(jìn)步，使得開(kāi)發(fā)具有穩定性、活性和卓越特異性的生物催化劑成為可能。2018年的諾貝爾化學(xué)獎授予了“酶定向演化”的先驅Frances Arnold教授就是這一領(lǐng)域研究重要性的證明。如今，生物催化劑在藥物研發(fā)方面的應用變得更為廣泛，它們可以作為藥物代謝物合成的重要方式，或者作為快速合成類(lèi)似物的工具。

       例如，2’,3’-cGAMP是STING蛋白的內源性激動(dòng)劑，而STING蛋白在激活先天免疫細胞方面有重要功能。這激發(fā)了醫藥研發(fā)領(lǐng)域合成2’,3’-cGAMP的環(huán)狀二核苷酸（CDN）類(lèi)似物的濃厚興趣。用純化學(xué)過(guò)程合成CDNs，通常非常繁瑣，而且產(chǎn)量很低。但是研究人員發(fā)現，催化生成2’,3’-cGAMP的內源酶cGAS可以被改進(jìn)，用于作為生產(chǎn)非天然CDNs的生物催化劑。這一發(fā)現大大加快了STING激動(dòng)劑的優(yōu)化過(guò)程。

       對于合成化學(xué)在藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域未解決的問(wèn)題，生物催化劑的研究投入將帶來(lái)創(chuàng )新解決方法。

       生物偶聯(lián)化學(xué)

       在過(guò)去20年里，有選擇性地偶聯(lián)生物大分子的技術(shù)有了顯著(zhù)進(jìn)步，讓藥物研發(fā)人員能夠在蛋白的特定位點(diǎn)進(jìn)行偶聯(lián)反應。這對抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）領(lǐng)域的發(fā)展起到重要影響。第一代ADCs為異質(zhì)性偶聯(lián)物，這意味著(zhù)偶聯(lián)反應可以發(fā)生在蛋白表面的不同賴(lài)氨酸或半胱氨酸上。而第二代ADCs絕大部分為同質(zhì)性偶聯(lián)物。而且越來(lái)越多的證據表明，偶聯(lián)反應發(fā)生的位點(diǎn)是決定ADC表現的重要因素。

       得益于在這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，研究人員可以在野生型蛋白的N端或者C端進(jìn)行偶聯(lián)反應。這可以防止對蛋白功能或二級結構不必要的破壞。特異性N端偶聯(lián)化學(xué)反應的開(kāi)發(fā)，和對應的對蛋白底物C端的脫羧烷基化反應的應用，為在復雜生物大分子中完成高度位點(diǎn)特異性偶聯(lián)反應提供了新的洞見(jiàn)。這些反應利用了局部堿度和電離勢的區別，借助了生物大分子提供的復雜性。

       合成創(chuàng )新與治療模式

       隨著(zhù)合成化學(xué)，生物偶聯(lián)和生物合成化學(xué)領(lǐng)域進(jìn)展的融合，從化學(xué)合成的小分子，到生物表達的大單克隆抗體，在廣泛的療法空間里，我們改善治療模式的能力也得到了提高。合成多肽、寡核苷酸和生物偶聯(lián)物方面的進(jìn)展讓它們可以被用來(lái)靶向那些依靠小分子和抗體平臺“無(wú)法成藥”的靶點(diǎn)。這些化學(xué)合成方面的進(jìn)展激發(fā)新治療模式平臺的產(chǎn)生，擴展了我們可以靶向的生物靶標的范圍。

       例如，基于寡核苷酸的療法成功的關(guān)鍵在于將硫代磷酸酯引入到寡核苷酸的骨架中。這不但改善了寡核苷酸的穩定性，而且讓它們更容易滲透細胞膜，從而幫助向細胞內遞送。雖然這些對寡核苷酸穩定性和遞送能力的改進(jìn)讓創(chuàng )新療法能夠進(jìn)入臨床，但是很多基于寡核苷酸的療法仍然需要高劑量來(lái)克服遞送方面的屏障，這會(huì )增加毒副作用，從而限制它們的使用范圍。進(jìn)一步改進(jìn)寡核苷酸的穩定性和效力，將有助于擴展它們的治療指數并且降低所需劑量。

       有趣的是，目前引入硫代磷酸酯的方法而生成的寡核苷酸鏈，是由不同立體異構體組成的混合物。不同立體異構體具有不同的效力和穩定性。這一領(lǐng)域的最新化學(xué)合成進(jìn)展讓研究人員能夠合成立體結構一致的反義寡核苷酸，它們與立體異構體混合物相比具有更好的臨床前表現。

       加快創(chuàng )新的科技

       由于醫藥行業(yè)需要發(fā)明并且迅速將藥物帶給患者，我們必須投資那些有可能大幅度加快發(fā)現和工業(yè)化創(chuàng )新合成方法的科技。生物學(xué)中的高通量篩選是活性化合物發(fā)現的基石。近些年來(lái)，醫藥行業(yè)已經(jīng)策略性地為化學(xué)投資建立了HTE工具，讓科學(xué)家們可以同時(shí)通過(guò)上百個(gè)實(shí)驗來(lái)驗證實(shí)驗性假說(shuō)。

       在完成傳統單反應評估的時(shí)間段里，決定反應后果的不同參數，包括離散變量（催化劑、試劑、溶劑、添加劑）和連續變量（溫度、濃度、化學(xué)計量），能夠平行地被全面探索。因此，合成化學(xué)家現在可以獲得的實(shí)驗數據與以前相比，得到了指數級別的擴增。最近從頭到尾使用HTE進(jìn)行合成工藝開(kāi)發(fā)的例子之一，是發(fā)現合成抗病毒 藥物letermovir所需的有機催化，對映選擇性，aza-Michael化學(xué)反應。在這項研究中，一系列有效的合成通路被化學(xué)家們構想出來(lái)，然后通過(guò)使用HTE，關(guān)鍵性轉化反應可以被平行評估。

       在這一研究和其它研究中，創(chuàng )新的鍵形成反應由化學(xué)家構思，再通過(guò)HTE發(fā)現，然后迅速得到工業(yè)化推廣并用于對后期候選藥物的商業(yè)化生產(chǎn)。

       HTE工具也開(kāi)始對藥物發(fā)現產(chǎn)生影響。預先設置劑量的反應特異性HTE篩選試劑盒，在開(kāi)發(fā)化學(xué)實(shí)驗室中可以幫助研究人員快速發(fā)現用于合成復雜底物的反應條件。這些HTE試劑盒中包括了實(shí)驗室最成功和最普遍的催化劑系統。

       將HTE微型化到納摩爾級別，可以讓研究人員在1天時(shí)間里同時(shí)完成超過(guò)1500個(gè)微克級別的實(shí)驗，從而迅速發(fā)現合適的反應條件來(lái)探索化學(xué)空間，并且加快藥物發(fā)現過(guò)程。而且HTE可以加快生成多樣復雜的分子矩陣的速度，將它們與生物測試結合起來(lái)，能夠從根本上改變藥物開(kāi)發(fā)的運行方式。

       計算機輔助手段

       使用計算機輔助手段來(lái)指導合成化學(xué)，正在成為藥物發(fā)現過(guò)程中的重要一環(huán)。計算化學(xué)和機器學(xué)習過(guò)去10年間的進(jìn)展在新催化劑設計領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生了真實(shí)的影響，在反應預測等其它領(lǐng)域也表現出潛力。應用深度學(xué)習可能發(fā)現新的化學(xué)反應，并擴展獲得新的藥物化學(xué)物質(zhì)的能力。

       應用機器學(xué)習來(lái)解決合成領(lǐng)域中的問(wèn)題得到了很多關(guān)注和興趣。一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域是使用算法來(lái)安排目標分子的合成路徑。最近的一項研究讓45名化學(xué)系學(xué)生在雙盲情況下評估目標分子的合成途徑。實(shí)驗結果表明，這些學(xué)生無(wú)法在文獻中的合成路徑和由機器學(xué)習建議的合成路徑中分出高下。

       機器學(xué)習的下一步發(fā)展依賴(lài)于科學(xué)和專(zhuān)利文獻中的海量公共數據。在預測領(lǐng)域的數據的質(zhì)量、廣度、深度和密度對訓練高準確率模型非常關(guān)鍵。在訓練數據中包括成功和失敗的轉化案例也非常重要。HTE是一個(gè)很有吸引力的互補科技，它能夠通過(guò)生成適用于模型的數據來(lái)增強已有數據集。

       展望未來(lái)

       合成化學(xué)方面的突破已經(jīng)激發(fā)了具有重要治療價(jià)值的新藥的研發(fā)。然而，合成化學(xué)領(lǐng)域仍然有很多未被解決的問(wèn)題，它們限制了分子設計的速度和廣度。最近，這一領(lǐng)域的關(guān)鍵意見(jiàn)領(lǐng)袖（KOL）在一場(chǎng)峰會(huì )中，對這一領(lǐng)域尚未解決的關(guān)鍵性問(wèn)題，以及能夠對醫藥行業(yè)產(chǎn)生重大影響的合成方法研究領(lǐng)域進(jìn)行了討論。

       從討論中產(chǎn)生的最有趣的想法是“分子編輯”的概念。這一概念指的是能夠對一個(gè)具有高度功能性的化合物進(jìn)行高度特異性的任何修改，包括加入、刪除或者置換原子。下面的示意圖勾畫(huà)出從一個(gè)復雜的先導化合物骨架，可以通過(guò)位點(diǎn)特異性C-H功能化，雜芳族還原，環(huán)擴展和環(huán)收縮來(lái)生成不同的類(lèi)似物。特異性修改這一骨架的威力在于它能夠避免合成類(lèi)似物的潛在冗長(cháng)合成過(guò)程，同時(shí)消除了合成過(guò)程中的障礙對分子設計造成的局限。我們預計在“分子編輯”領(lǐng)域的突破將改善分子發(fā)明的速度和質(zhì)量，加快新藥好藥出現的速度。

       對合成化學(xué)和化學(xué)科技的持續投資需要醫藥行業(yè)與領(lǐng)先學(xué)術(shù)機構的合作，它有可能推動(dòng)這一領(lǐng)域發(fā)展，讓對化學(xué)空間的探索不再受到合成復雜性的限制。那時(shí)，唯一的局限是化學(xué)家的想象力，這將讓發(fā)現治療疾病的化學(xué)物質(zhì)的速度提高到前所未有的程度。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展