新藥的研發(fā)過(guò)程主要有苗頭化合物的發(fā)現、優(yōu)化先導化合物、候選化合物的臨床評價(jià)等一系列的過(guò)程。但在藥物研發(fā)中經(jīng)常會(huì )遇見(jiàn)先導化合物的成藥性差、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性不佳等情況，為進(jìn)一步提高其成藥學(xué)，需對先導化合物做進(jìn)一步的結構優(yōu)化。氰基具有較強的吸電子性能，且其空間體積小，可深入到靶標蛋白與氨基酸殘基通過(guò)氫鍵、π-π鍵等方式相互作用，從而顯著(zhù)的增強化合物的生物活性。除此之外，氰基還可提高化合物在體內的代謝穩定性，因此，氰基的引入已成為先導化合物結構優(yōu)化的重要手段之一。
1、通過(guò)改變藥物的溶解性
百時(shí)美施貴寶在研發(fā)法尼基轉移酶抑制劑時(shí)發(fā)現，衍生物1對法尼基轉移酶具有一定的抑制活性(IC50=60nmol/L)，但是該衍生物的水溶性差，藥代動(dòng)力學(xué)滿(mǎn)足不了臨床需求，在此基礎上將溴原子用氰基取代后，衍生物2的生物活性提高了44倍(BMS-214662, IC50=1.35 nmol/L)，且水溶性亦提高了近10倍。通過(guò)對該衍生物與法尼基轉移酶晶體復合物模式圖研究表明，該衍生物主要是通過(guò)π-π鍵與蛋白質(zhì)相互作用而展現出生物活性。
2、通過(guò)降低藥物的堿性
氰基具有較強的吸電子性能，所以將其引入到小分子藥物中則有可能降低藥物的堿性。學(xué)者在研究磺胺類(lèi)藥物時(shí)發(fā)現，酸堿性對衍生物的抗菌活性具有較大影響，抗菌活性隨著(zhù)pKa值的降低而升高，比如在其苯環(huán)的4-位引入氰基，衍生物3的抗菌活性(MIC=1.0 μmol/L)，相較于在4-甲氧基、4-氯及4-乙?；热〈锒云鋚Ka值分別降低了2、1.2及0.16。
3、通過(guò)增強與靶標蛋白的親和力
在對小分子藥物進(jìn)行研發(fā)時(shí)，引入氰基可顯著(zhù)的提高小分子與靶標蛋白的親和力，它們主要可以通過(guò)氫鍵、共價(jià)鍵、偶極或π-π鍵相互作用。
如早期研發(fā)的以喹唑啉為母核的EGFR抑制劑8，研究發(fā)現，該衍生物可以通過(guò)水分子與Thr830形成氫鍵而相互作用，研究者為了進(jìn)一步提高該衍生物對EGFR的抑制活性，引入能與Thr830直接通過(guò)氫鍵作用的氰基，從而增加該衍生物的生物活性。
又如組織蛋白酶K抑制劑能有效的預防骨質(zhì)疏松，研究發(fā)現，衍生物10對組織蛋白酶K具有較強的抑制活性(IC50<1 nmol/L)，分子對接試驗表明，該衍生物的N-甲基哌嗪環(huán)可有效的與組織蛋白酶K的S3口袋周?chē)腁sp61和Tyr67通過(guò)π-π鍵相互作用，而芳香雜環(huán)上的氰基可深入到組織蛋白酶K的內部，并與Cys25形成作用力較強的共價(jià)鍵，增加了該衍生物對組織蛋白酶K的抑制活性，在此基礎上也保證了對組織蛋白酶L和組織蛋白酶S的弱抑制活性，提高化合物的選擇性。
再如葛蘭素史克研發(fā)用于治療炎癥和哮喘的藥物西洛司特11，對其作用機理研究發(fā)現，該衍生物主要是由于氰基可與磷酸二酯酶4的氨基酸殘基M347和L393通過(guò)偶極相互作用而表現出的藥效活性。
4、提高藥物代謝穩定性
基于結構藥物設計理念，當藥物分子展現出較強的生物活性后，研發(fā)工作者的首要任務(wù)是將其開(kāi)發(fā)成藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)開(kāi)發(fā)成能滿(mǎn)足臨床需要，而計算機輔助藥物設計及Lipinski規則表明了引入氰基可有效降低衍生物的脂溶性，同時(shí)由于氰基的強吸電子性，在一定程度上可有效的提高藥物的Ⅱ相代謝穩定性。比如在酚羥基類(lèi)胰島素受體拮抗劑的鄰位引入氰基，能有效的減少該類(lèi)衍生物與葡萄糖醛酸的結合，從而顯著(zhù)的降低該類(lèi)衍生物的代謝速率，比如將該類(lèi)衍生物的氯原子用氰基取代后，衍生物的代謝清除率降低了4倍，從而增加該衍生物的代謝穩定性，延長(cháng)了衍生物在體內的時(shí)間。
5、延長(cháng)作用時(shí)間
根據生物電子等排原理將衍生物14的氯原子用氰基替換后，得到衍生物15，其對逆轉錄酶的抑制活性提高了1.5倍，且脂溶性降低了1倍，同時(shí)亦增強了脂溶性配體作用(lipophilic ligand efficiency, LLE)。在衍生物15的基礎上，再引入一個(gè)氰基得到衍生物16，相較于衍生物14而言，化合物16的脂溶性降低了2個(gè)單位，同時(shí)在人類(lèi)肝線(xiàn)粒體中的半衰期從7.5min提升到了73min，提高了近10倍，且脂溶性配體作用從2.2提高到了4.92。
小 結
氰基因其空間位阻小且對電子具有較強的吸引力，增加其周?chē)娮釉泼芏?，從而在較大程度上致使化學(xué)鍵的極化，進(jìn)而可一定程度上增強衍生物的生物活性。對氰基進(jìn)行深入的了解及調研，可在后續的先導化合物優(yōu)化過(guò)程中起到巨大的作用。
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