乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一，在過(guò)去50年里，隨著(zhù)科學(xué)和醫學(xué)的不斷發(fā)展，我們在診斷和治療乳腺癌方面取得了顯著(zhù)進(jìn)展，將這一疾病的死亡率降低了40%。對于乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，不但有包括放療和手術(shù)治療在內的局部療法，還有化療和多種靶向療法作為全身性治療選擇?？茖W(xué)家和藥物研發(fā)人員還在不斷開(kāi)發(fā)創(chuàng )新療法，旨在進(jìn)一步消除腫瘤復發(fā)的風(fēng)險，延長(cháng)患者的生命。

       新藥研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)而且耗力的過(guò)程，一款新藥經(jīng)常需要10來(lái)年才能夠來(lái)到患者身邊。而在人體中進(jìn)行的臨床試驗通常是新藥研發(fā)過(guò)程中耗時(shí)最長(cháng)，成本的部分。如果能夠對臨床試驗過(guò)程進(jìn)行精簡(jiǎn)，不但可能降低新藥研發(fā)的成本，還可能加速把新藥送到患者手中。

       近日，美國FDA腫瘤卓越中心主任，FDA藥物評估和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室代理主任Richard Pazdur博士帶領(lǐng)的團隊在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表評論，探討了如何從臨床試驗的設計角度，加快乳腺癌新藥的開(kāi)發(fā)，造福“高危早期”患者。

       傳統臨床試驗的設計局限

       乳腺癌創(chuàng )新全身性療法的開(kāi)發(fā)通常從治療轉移性乳腺癌患者開(kāi)始，這種類(lèi)型的患者的乳腺癌已經(jīng)擴散到全身其它組織，她們的中位總生存期不到兩年。獲得批準治療這些患者之后，研發(fā)過(guò)程的下一步是檢測這些創(chuàng )新療法能否用于治療早期乳腺癌患者。畢竟，大部分乳腺癌患者在最初確診時(shí)腫瘤尚未轉移到全身，這些患者通常接受的療法是通過(guò)手術(shù)切除腫瘤或者乳房，然后使用輔助療法（adjuvant therapy）控制乳腺癌的復發(fā)。根據乳腺癌類(lèi)型的不同，輔助療法可能是化療，內分泌療法或者靶向療法，例如基因泰克公司著(zhù)名的靶向HER2+乳腺癌的赫賽?。℉erceptin）。

       然而，當創(chuàng )新療法需要通過(guò)臨床試驗證明在早期乳腺癌患者中也能夠產(chǎn)生療效時(shí)往往會(huì )遇到在臨床試驗方面的挑戰。因為以前的臨床試驗設計是先對早期乳腺癌患者進(jìn)行手術(shù)，然后在手術(shù)后的患者群中檢驗創(chuàng )新療法的療效。而目前已有的輔助療法，在接受過(guò)手術(shù)療法的早期乳腺癌患者中已經(jīng)能夠達到非常好的療效，防止超過(guò)90%的患者的癌癥復發(fā)。想要證明創(chuàng )新療法比已有療法更好，需要募集幾千名患者，才能達到足夠的樣本數目，從統計學(xué)上分辨出療效的差異。而且，由于大多數患者的癌癥不會(huì )復發(fā)，以傳統的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或者總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)的試驗需要等待很長(cháng)時(shí)間，才可能觀(guān)察到創(chuàng )新療法和已有療法在臨床終點(diǎn)上的區別。這意味著(zhù)，傳統的臨床試驗設計可能導致一項獲批治療轉移性乳腺癌的創(chuàng )新療法，需要等上10多年的時(shí)間，才能獲批治療早期乳腺癌患者。這嚴重推遲了創(chuàng )新療法在早期乳腺癌患者身上的應用。特別是有些患者的腫瘤侵襲性很強，復發(fā)風(fēng)險很高，對于這些患者來(lái)說(shuō)，一款有效的新療法可能挽救她們的生命。那么，有沒(méi)有什么辦法在臨床試驗方面加快針對早期乳腺癌患者的創(chuàng )新療法的開(kāi)發(fā)速度呢？

       新輔助療法和病理學(xué)完全緩解

       美國FDA也認識到了傳統臨床試驗設計以及試驗終點(diǎn)對治療早期乳腺癌患者的創(chuàng )新療法的研發(fā)可能產(chǎn)生的阻礙。在2012年，FDA推出病理學(xué)完全緩解（Pathological Complete Response， pCR）作為獲得FDA加速批準的替代終點(diǎn)。那么什么是病理學(xué)完全緩解呢？這要從近年來(lái)應用越來(lái)越廣的新輔助療法（neoadjuvant therapy）說(shuō)起。

       傳統的輔助療法是在乳腺癌患者接受手術(shù)切除腫瘤或者乳腺之后，使用全身性療法防止癌癥復發(fā)。而新輔助療法是在患者接受手術(shù)之前就接受全身性化療、內分泌療法或靶向療法的治療，在接受全身性療法一段時(shí)間后再進(jìn)行手術(shù)。與輔助療法相比，新輔助療法可以提供幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一，在進(jìn)行手術(shù)之前使用全身性療法可能減小腫瘤的大小，從而保存乳腺組織或者避免乳房切除手術(shù)。二，手術(shù)前進(jìn)行藥物治療可以實(shí)時(shí)監控腫瘤對藥物的反應，從而盡早停止無(wú)效療法。三，患者對手術(shù)前新輔助療法的反應可能為預后表現提供更多線(xiàn)索。最后，新輔助療法給研究人員獨特的機會(huì )分析腫瘤從最初組織活檢到手術(shù)切除時(shí)這段時(shí)間的演變，為采用個(gè)體化的療法提供了更多信息。

       接受新輔助療法的患者最終還是需要接受手術(shù)切除腫瘤，pCR是描述乳腺癌患者在完成新輔助療法之后的病情指標。根據FDA的指南，pCR的定義是，在完成新輔助療法之后，在切除的乳房和周?chē)拥牧馨徒Y中不存在殘余的侵襲性（和原位）腫瘤。以往的研究表明，pCR與早期乳腺癌患者的預后狀況相關(guān)。在接受新輔助療法后達到pCR的患者乳腺癌復發(fā)的風(fēng)險較小，而未達到pCR的患者乳腺癌復發(fā)的風(fēng)險顯著(zhù)提高。這本身也是很容易理解的事，因為如果全身性療法在手術(shù)前就可以消滅侵襲性腫瘤，那么意味著(zhù)腫瘤對全身性療法敏感，因此在手術(shù)之后繼續使用全身性療法有更大可能控制疾病不再復發(fā)。

       基于pCR作為替代終點(diǎn)，美國FDA在2013年加速批準了帕妥珠單抗（pertuzumab）作為新輔助療法治療HER2+早期乳腺癌患者。在名為NeoSphere的臨床試驗中，在標準治療方案中加入帕妥珠單抗將pCR比例從21%提高到39%。在帕妥珠單抗獲批上市之后，隨后名為APHINITY的上市后臨床試驗使用傳統臨床試驗設計驗證了帕妥珠單抗作為輔助療法的療效。然而，這一臨床試驗招募了4804名早期乳腺癌患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間達到45.4個(gè)月，獲得的數據支持帕妥珠單抗獲批作為輔助療法時(shí)已經(jīng)是2017年12月。這意味著(zhù)以pCR作為替代終點(diǎn)做出的加速批準讓早期乳腺癌患者提前4年獲得了最新療法。

       篩選高危早期乳腺癌患者

       pCR不但可以作為替代終點(diǎn)加速創(chuàng )新療法的批準，它還可以作為篩選標準找出乳腺癌復發(fā)風(fēng)險更高的早期乳腺癌患者。未達到pCR的患者因為癌癥復發(fā)風(fēng)險更高，更需要盡早獲得創(chuàng )新療法的治療。一方面，這些患者更傾向于加入檢驗創(chuàng )新療法的臨床試驗，因為她們知道已有療法可能不能有效阻止癌癥的復發(fā)。另一方面，這些患者在臨床試驗期間，身上出現腫瘤復發(fā)和其它與癌癥惡化相關(guān)事件的幾率升高。因此，針對這些高危早期乳腺癌患者的臨床試驗不但可能更早完成患者注冊，而且與傳統的輔助療法臨床試驗相比，更早得出試驗結果。

       這種使用pCR篩選高風(fēng)險早期乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗的試驗設計已經(jīng)得到了應用。日前，基因泰克公司開(kāi)發(fā)的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）作為輔助療法治療接收過(guò)新輔助（neoadjuvant）療法的高危早期HER2+乳腺癌患者的臨床試驗結果在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表。在名為KATHERINE的臨床試驗中，只有接受新輔助療法后未達到pCR的患者被納入下一步的臨床試驗，接受了Kadcyla或赫賽汀的輔助治療。中期試驗結果分析表明，Kadcyla與赫賽汀相比，能夠將患者癌癥復發(fā)或死亡風(fēng)險降低50%?；谶@一結果，FDA授予Kadcyla突破性療法認定，并且將使用實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審評（RTOR）機制審評Kadcyla的補充生物制劑許可申請。這意味著(zhù)Kadcyla可能不久就可以用于治療高危早期乳腺癌患者。

       結語(yǔ)

       美國每年有26萬(wàn)婦女被診斷出患有乳腺癌。在即便接受傳統療法，癌癥復發(fā)風(fēng)險仍然偏高的患者群中檢驗創(chuàng )新療法不但能夠降低她們的經(jīng)濟負擔，而且能夠加快開(kāi)發(fā)和批準具有潛在治愈效果的新療法的速度。

       未來(lái)，我們需要預測預后結果的生物標志物來(lái)找出高?；颊?，以便及時(shí)進(jìn)行干預，從而改善她們的治療后果。在新輔助療法過(guò)程中切除的殘余疾病組織提供了一個(gè)機會(huì )，讓研究人員可以探索那些能夠預測腫瘤對新療法反應的生物標志物。這些生物標志物的信息可能讓研究人員在隨后的臨床試驗中，更好地劃分患者群。與此同時(shí)，接受新輔助療法后的殘留疾病應該被作為一個(gè)重要的生物標志物，幫助在治療早期乳腺癌患者的臨床試驗中選擇患者。這不但將提高試驗效率，而且將幫助為具有未滿(mǎn)足醫療需求的患者開(kāi)發(fā)創(chuàng )新療法。

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