CAR-T作為免疫療法的明星產(chǎn)品之一，已經(jīng)在血液癌癥中展現出巨大的實(shí)力。2017年，美國FDA批準了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤。
雖然已有產(chǎn)品上市，且潛力不容忽視，但是科學(xué)家們尚未徹底明確CAR-T細胞發(fā)揮療效的具體機制，這會(huì )造成很多的不確定性。而且，對于實(shí)體瘤，CAR-T療法一直未有大的進(jìn)展。
何為CAR-T療法？
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著(zhù)很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR，也就是插入CAR基因，使T細胞表達嵌合抗原受體）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內。
“小車(chē)”CAR的設計對于免疫療法對抗腫瘤的效果至關(guān)重要，它由兩部分組成：T細胞表面的部分負責識別癌細胞，而位于T細胞內的部分由不同的部分組成，其中包括T細胞信號單元——共刺激結構域（a costimulatory domain）。
三代“小車(chē)”CAR
目前，CAR-T療法已經(jīng)歷了三代發(fā)展：
第一代CAR-T，“小車(chē)”結構中沒(méi)有共刺激結構域。這些T細胞在體內存活時(shí)間較短，且活性差。
第二代CAR加上了共刺激結構域，例如Kymriah的共刺激結構域是4-1BB，而Yescarta的共刺激區是CD28。
2018年，《Science Signaling》期刊上一篇文章比較了這兩種結構，結果發(fā)現：CD28表現出更快、更強的信號活動(dòng)，而4-1BB則相對更慢、更溫和。但是，4-1BB有著(zhù)“延長(cháng)T細胞壽命并維持其抗癌作用”的潛在優(yōu)勢。（詳細：影響T細胞！Science子刊封面：“小車(chē)”CAR的奇妙力量）
第三代CAR-T細胞含有不止一個(gè)共刺激結構域。已有一些研究表明，多個(gè)共刺激結構域可能并不會(huì )增強T細胞功效。
最新研究：二代強于三代
近日，同樣是《Science Signaling》發(fā)表了一篇最新文章，揭示了三代CAR-T療法各自的作用“細則”。
來(lái)自L(fǎng)ee Moffitt癌癥中心的Daniel Abate-Daga團隊基于蛋白質(zhì)組學(xué)方法，比較了不同的CAR-T細胞（它們抗原一致，但是CAR的胞內結構和抗腫瘤活動(dòng)不同）。
結果顯示，只有二代CAR-T能夠刺激類(lèi)似于天然受體的CD3ζ的表達。而且，CD3ζ受體的活性取決于T細胞內結構域的大小，而不是依賴(lài)于共刺激分子的選擇或者細胞外結構域的設計。
研究團隊證實(shí)，相比于第三代受體，第二代受體更能有效地激活下游信號通路。
“這些結果表明，第二代CAR可以激活其他CD3信號，與第三代CAR相比，這可能有助于提供更強烈的信號傳導和更高的抗腫瘤效果。”文章作者、Moffitt 免疫學(xué)研究成員Daniel Abate-Daga總結道。
研究團隊希望，這些結果能夠更好地了解CAR并改善CAR設計和抗腫瘤活性，有助于下一代CAR和聯(lián)合療法的設計。
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