2019年1月，FDA藥品審批與研究中心（CDER）發(fā)布了年度報告《創(chuàng )新推進(jìn)健康：2018年新藥審批報告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《報告》）?！秷蟾妗分赋?，2018年是創(chuàng )新、進(jìn)步的又一個(gè)強勁的年份，在這一年中，FDA共批準了59種新藥，7種生物類(lèi)似藥。這些藥物涵蓋了罕見(jiàn)疾病、傳染性疾病、神經(jīng)類(lèi)疾病、心肺和循環(huán)系統類(lèi)疾病、女性健康相關(guān)疾病以及癌癥和血液疾病。為有需求的患者帶來(lái)安全、有效的創(chuàng )新療法，這是FDA批準的宗旨。

       2009-2018年FDA批準新藥數量（圖片來(lái)自FDA官網(wǎng)）

       備受FDA關(guān)注的腫瘤藥物

       腫瘤，由于其種類(lèi)眾多、致病原因不一、復發(fā)率高，長(cháng)久以來(lái)被認為是無(wú)法治愈的疾病。且腫瘤藥物大多副作用大，對不同個(gè)體的療效差異也大。近年來(lái)，FDA 對腫瘤藥物的批準呈穩步上升趨勢。在2018年FDA發(fā)布的《報告》中，動(dòng)脈新醫藥（微信號：biobeat1）發(fā)現，FDA批準的腫瘤新藥有16種，占比27.12%；

       此外，FDA批準了19個(gè)首創(chuàng )新藥，其中腫瘤新藥有4種，占比21%；批準罕見(jiàn)病藥物34種，其中腫瘤藥物有13種，占比38.2%；獲突破性療法認定藥物14種，其中腫瘤藥物有4種，占比28.5%；獲快速通道藥物24種，其中腫瘤藥物有6種，占比25%；獲優(yōu)先審評藥物43種，其中腫瘤藥物有13種，占比30.2%；獲加速審評藥物4種，其中腫瘤藥物3種，占比75%。

       腫瘤藥物獲FDA相關(guān)認定占比圖

       從這些數據我們看出，獲得眾多FDA相關(guān)認定的腫瘤藥物顯然是FDA關(guān)注的重點(diǎn)所在。且《報告》中還重點(diǎn)介紹了今年生物類(lèi)似物的審批情況，隨著(zhù)生物制品專(zhuān)利和專(zhuān)營(yíng)權在美國到期，FDA將預期收到更多的生物類(lèi)似藥申請。在2018年，FDA批準的腫瘤生物類(lèi)似藥有3種，占比42.86%，這另一方面體現了FDA對腫瘤藥物的關(guān)注。因此，動(dòng)脈新醫藥（微信號：biobeat1）收集整理了這19種腫瘤藥物的信息特點(diǎn)，旨在從2018年FDA的審批中，探索上市腫瘤藥物的特點(diǎn)和規律。

       在批準的16種腫瘤新藥中，我們發(fā)現了兩項值得注意的批準：

       1、FDA批準了基于新型終點(diǎn)MFS（無(wú)轉移生存期終點(diǎn)）的第一個(gè)藥Erleada。

       2、FDA批準了第二個(gè)基于腫瘤特征，而不是其體內起源部位的“廣譜”腫瘤藥物Vitrakvi。

       Erleada的獲批是使用新型終點(diǎn)加速重要治療藥物進(jìn)入市場(chǎng)的一個(gè)例子。而繼Keytruda獲批之后，FDA再次批準了基于腫瘤特征，而不是其體內起源位部位的腫瘤藥物Vitrakvi?；谶@兩項批準的新型終點(diǎn)或藥物特征是否能應用于國內的創(chuàng )新藥審評，還有待考察。

       2018年FDA批準的腫瘤新藥

       Asparlas（培戈卡門(mén)冬酶-MKNL），一種長(cháng)效天冬酰胺特異性酶，L-天冬酰胺是某些腫瘤細胞（包括白血病細胞）賴(lài)以生存和繁殖的一種必需氨基酸，通過(guò)水解耗竭血漿中的L-天冬酰胺，最終使腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖受到抑制，從而選擇性地殺傷白血病細胞，導致細胞死亡。但正常組織細胞自身具有合成L-天冬酰胺的能力，因此不會(huì )受到藥物影響。

       Braftovi（恩考芬尼），一種激酶抑制劑，抑制表達BRAFV600 E、D和K基因突變的腫瘤細胞系的體外生長(cháng)。與Birimetinib聯(lián)合用于治療患有BRAFV600E或V600K基因突變的不可切除或轉移性黑素瘤患者，該口服聯(lián)合療法已獲FDA批準。

       Copiktra（度維禮司），該藥物是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的口服抑制劑，也是首個(gè)獲批的PI3K-delta和PI3K-gamma雙重抑制劑。FDA批準其用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者，還授權Copiktra（duvelisib）加速審批用于在經(jīng)過(guò)至少兩次治療后復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。

       Daurismo（格拉德吉），目前第一種、也是唯一獲得FDA批準治療AML（急性髓性白血?。┗颊叩腍edgehog信號通路抑制劑。該藥物可與低劑量阿糖胞苷（LDAC）化療聯(lián)用，治療新確診的75歲及以上、或由于合并癥而無(wú)法使用高強度誘導化療的急性髓系白血?。ˋML）患者。

       Elzonris，FDA已批準其用于治療BPDCN（漿細胞樣樹(shù)突狀細胞腫瘤患者），BPDCN是一種侵襲性強的罕見(jiàn)骨髓和血液疾病。Elzonris通過(guò)靶向IL-3Rα（CD123）——一種在BPDCN細胞和多種其它血癌細胞上高度表達的蛋白，抑制蛋白合成，從而引發(fā)靶標細胞的細胞凋亡。在此批準之前，沒(méi)有FDA批準的治療藥物。

       Erleada（阿帕他胺），第二代高選擇性雄激素受體（AR）拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代AR拮抗劑的5倍以上，用于非轉移性前列腺癌患者的治療。該藥物是首個(gè)憑借MFS（無(wú)轉移生存期）的臨床終點(diǎn)獲批上市的腫瘤新藥。所謂MFS，是指從非轉移性腫瘤患者從開(kāi)始治療到腫瘤細胞轉移至身體其他器官或死亡的時(shí)間。

       Libtayo，該藥物通過(guò)阻斷細胞通路PD-1（在人體免疫細胞及某些癌細胞發(fā)現的蛋白質(zhì)），幫助人體免疫系統識別、消除癌細胞。FDA已批準其用于治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或局部晚期CSCC患者。這些患者不適合治愈性手術(shù)或治療性放射治療。這是FDA首次批準用于晚期CSCC的藥物。

       Lorbrena（洛拉替尼），一種ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），用于治療患有ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）的肺癌患者，具體為：（1）接受第一代ALK抑制劑Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）及至少一種其他ALK抑制劑治療轉移性疾病后病情有進(jìn)展的患者；（2）接受第二代ALK抑制劑Alectinib（Alecensa，諾華制藥）或Certinib（Zykadia，羅氏制藥）一線(xiàn)治療轉移性疾病后病情有進(jìn)展的患者。Lorlatinib為克服先前批準的TKI藥物的耐藥性提供了新選擇。

       Lumoxiti （帕西妥莫單抗），一種靶向CD22的細胞毒素，也是用于毛細胞白血病患者的首個(gè)藥物，用于治療患有復發(fā)性或難治性毛細胞性白血?。℉CL）的成年患者。HCL是一種罕見(jiàn)的、生長(cháng)緩慢的血液癌癥。FDA 為這款藥物的上市申請授予了快速通道審評、孤兒藥認定、優(yōu)先審評資格。

       Lutathera（奧索瑞肽镥），一種Lu-177標記的生長(cháng)抑素類(lèi)似物，屬于新興的肽受體**核素療法（PRRT）的一種，通過(guò)與一種稱(chēng)為生長(cháng)激素抑制素受體的細胞結合而起作用。該生長(cháng)抑素受體可能存在于某些腫瘤上，在與受體結合之后，藥物進(jìn)入細胞，釋放輻射來(lái)?yè)p傷腫瘤細胞。該藥物用于治療一種稱(chēng)為胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤(GEP-NETS) 的影響胰 腺或胃腸道的癌癥。這是首次批準**藥物、或稱(chēng)為放射藥物用于治療GEP-NETS。在美國和歐盟，Lutathera均被授予孤兒藥地位。

       Mektovi(貝美替尼），該藥物是口服和選擇性的 MEK1/2 抑制劑，與Encorafenib聯(lián)合用于患有BRAFV600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤患者已獲FDA批準。

       Talzenna（甲苯磺他拉唑帕利），該藥物是輝瑞公司研發(fā)的PARP抑制劑。這是迄今為止，FDA批準的第4款PARP抑制劑，通過(guò)阻斷PARP酶的活性，并將PARP酶束縛在DNA損傷位點(diǎn)，導致腫瘤細胞的死亡。FDA批準其用于治療攜帶生殖系BRCA突變、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

       Tibsovo（艾伏尼布），該藥物是一款同類(lèi)首創(chuàng )的、具有選擇性的、針對IDH1基因突變癌癥的強效口服靶向抑制劑，已獲FDA批準用于治療有特定“IDH1”基因突變的、患有復發(fā)或難治性急性髓性白血?。ˋML）的成人患者。

       Xospata（富馬酸吉瑞替尼），FDA批準的針對“FLT3”突變的、用于復發(fā)性或難治性AML的首個(gè)也是唯一一個(gè)FLT3靶向制劑。此前，FDA已授予Xospata孤兒藥資格和快速通道資格。

       Vitrakvi （拉羅替尼），一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRKs）抑制劑，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB、和TRKC），阻斷TRK融合進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的信號通路。FDA已批準其用于攜帶NTRK基因融合的、患有局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者。這是FDA首次批準基于常見(jiàn)生物標志物的癌癥治療，而不是腫瘤起源的身體部位。Vitrakvi是第二個(gè)FDA批準的基于腫瘤特征，而不是其體內起源部位的治療癌癥的藥物。第一個(gè)此類(lèi)腫瘤藥物是2017年FDA批準的治療具有微衛星高度不穩定(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的的腫瘤患者藥物Keytruda（帕博麗珠單抗）。

       Vizimpro（達克替尼），該藥物是輝瑞研發(fā)的一種口服、每日一次、不可逆、泛-人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），用于表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）第19號外顯子缺失、或者21號外顯子L858R置換突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療。

       2018年FDA批準的腫瘤生物類(lèi)似藥

       Azedra（碘[131I]芐胍），用于治療已擴散到原始腫瘤部位以外、需要進(jìn)行全身抗癌治療且無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的罕見(jiàn)腎上腺腫瘤——嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節瘤。獲批的治療年齡為12歲及以上的成人和青少年，這是FDA批準的第一種用于此適應癥的藥物。此前，FDA授予了該藥物快速審評通道、突破性療法、優(yōu)先審查和孤兒藥認定。

       Truxima（利妥昔單抗-ABBS），該藥物是利妥昔單抗（Rituxan）的第一個(gè)生物類(lèi)似藥，用于治療成人CD20陽(yáng)性、B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

       Herzuma（曲妥珠單抗-PKRB），即曲妥珠單抗（Trastuzumab）生物仿制藥，是Celltrion和梯瓦（TEVA）在美國獲批的第二款生物仿制藥，用于輔助治療HER2過(guò)表達淋巴結陽(yáng)性或淋巴結陰性（ER/PR陰性或具有一個(gè)高危特征）乳腺癌，以及一線(xiàn)或多線(xiàn)治療HER2過(guò)表達轉移性乳腺癌。FDA在2017年批準了第一個(gè)曲妥珠單抗生物仿制藥Ogivri ( trastuzumab-dkst )。

       基于這19項腫瘤藥物批準，我們發(fā)現以下的特點(diǎn)：

       1、美國輝瑞可謂是2018年新藥獲批上市的贏(yíng)家，有4種新藥獲批上市。分別為Daurismo（白血病藥物）、Lorbrena（非小細胞肺癌藥物）、Talzenna（乳腺癌藥物）、Vizimpro（轉移性非小細胞肺癌藥物）。繼輝瑞2018年的“重磅炸 彈”藥物，乳腺癌新藥Ibrance（2018年銷(xiāo)售額41.18億美元）、腎細胞癌藥物（2018年銷(xiāo)售額10.49億美元）之后，2018年獲批的4種新藥能否在2019年帶來(lái)新的業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)，仍值得我們關(guān)注。

       2、除2016年FDA僅通過(guò)了3種腫瘤新藥之外，從2014年起FDA通過(guò)腫瘤新藥數量呈穩步上升趨勢；2018年FDA通過(guò)的16種腫瘤新藥中，治療實(shí)體瘤新藥有9種，占比56.25%，非實(shí)體瘤藥物7種，占比43.75%，基本持平；2014年-2018年FDA通過(guò)的腫瘤藥物分類(lèi)占比圖顯示，近年來(lái)FDA對腫瘤藥物的審批越來(lái)越關(guān)注非實(shí)體瘤領(lǐng)域。

       3、獲批的16種腫瘤新藥中，有13種同時(shí)獲孤兒藥和罕見(jiàn)病藥物認定、4種為首創(chuàng )新藥（First-in-class）、6種獲快速通道認定、4種獲優(yōu)先審評通道認定、3種獲加速審評以及4種獲突破性療法認定。此外，獲批的腫瘤新藥全部都具有biomarker（生物標志物）。

       4、基于單臂試驗獲批的腫瘤新藥有6種，占FDA批準腫瘤藥物（包括新藥16種和生物類(lèi)似藥3種）比例為31.6%；基于臨床Ⅱ期獲批的有7種，占比36.8%；基于臨床Ⅲ期獲批的有8種，占比42.1%；基于臨床Ⅰ期獲批的有1種，占比5.3%；基于新型終點(diǎn)MFS獲批的新藥1種，占比5.3%；基于等效臨床表現評價(jià)獲批的生物類(lèi)似藥有兩種，占比10.6%。

       從2018年FDA對腫瘤藥物的批準情況我們可以看出，FDA關(guān)注腫瘤藥物的審評，除了注重藥物的安全性和有效性，也注重通過(guò)開(kāi)發(fā)更高效、更具創(chuàng )新性的方法來(lái)評估藥物。為推動(dòng)創(chuàng )新腫瘤藥物加速上市，FDA將整體采用加快開(kāi)發(fā)和審評的方法。比如，2018年獲批的16種腫瘤新藥中，至少有1種加快批準方法的藥物有13種；FDA基于新型終點(diǎn)MFS批準了強生的前列腺癌藥物阿帕他胺（Erleada），事實(shí)上，該項批準是基于Ⅲ期臨床試驗，未來(lái)新型終點(diǎn)能否應用于其他藥物的快速審批，仍值得我們深究。

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