2月21日，發(fā)表在頂級醫學(xué)期刊NEJM[1]上的一篇論文稱(chēng)，臨床試驗數據表明，一種名為Sacituzumab govitecan的新型“智能藥物”已經(jīng)顯示出對轉移性三陰性乳腺癌（triple-negativebreast cancer,TNBC）的治療前景。
如抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的結構示意圖所示，ADC藥物由“抗體、細胞**分子（小分子抗癌藥）以及將它們連接起來(lái)的Linker”三部分組成。由于抗體具有靶向性（識別癌細胞表面抗原），因此可將細胞**分子直接“運送”到腫瘤細胞中，在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，又避免對健康細胞產(chǎn)生影響。(圖片來(lái)源：維基百科)
Sacituzumab govitecan是一種抗體藥物偶聯(lián)物（antibody–drug conjugate，ADC，），被設計用于直接向腫瘤細胞遞送抗癌分子，由“靶向Trop-2的人源化單克隆抗體hRS7 IgG1κ”和細胞**化合物SN-38偶聯(lián)而成。
Trop-2全稱(chēng)為trophoblastcell-surface antigen 2，是在多種上皮細胞癌中過(guò)度表達的一種跨膜鈣信號傳感器，可刺激癌細胞生長(cháng)。這種蛋白在TNBC患者中的表達率高達90%。
SN-38是化療藥物irinotecan的代謝物，一種拓撲異構酶I抑制劑，可以起到殺滅腫瘤細胞的作用。
抗體hRS7與癌細胞上的Trop-2結合后，可將高濃度的SN-38直接遞送到腫瘤細胞中。
在一項I/II期單組多中心臨床試驗中，腫瘤學(xué)家Kevin Kalinsky博士等在108名轉移性TNBC患者中測試了Sacituzumab govitecan，這些患者先前已經(jīng)接受過(guò)至少兩種治療方案。（備注：該臨床試驗只測試了Sacituzumab govitecan，一項對比Sacituzumab govitecan和其它藥物的隨機II/III期臨床試驗正在進(jìn)行中。）
通常來(lái)說(shuō)，當患者接受第三或第四種治療方案時(shí)，響應的機會(huì )很低，但靜脈注射Sacituzumab govitecan（劑量為10 mg per kilogram of body weight）卻帶來(lái)了比其它標準治療更好的響應率。
總體來(lái)說(shuō)，33%的患者對Sacituzumab govitecan有響應，其中，3人完全緩解，33人部分緩解；中位響應時(shí)間為7.7個(gè)月；中位總生存期為13個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。
據Kalinsky博士介紹，與其它治療轉移性TNBC的常用藥物相比，Sacituzumab govitecan治療后，腫瘤明顯縮小，且癌癥進(jìn)展需要更長(cháng)的時(shí)間。9名長(cháng)期響應者保持“無(wú)疾病進(jìn)展”長(cháng)達一年多。
腫瘤變小對改變患者的生活質(zhì)量非常有意義，因為一些癥狀更有可能得到改善，比如疼痛。
該試驗中觀(guān)察到的主要副作用包括脫發(fā)、腹瀉和疲勞；有3%（n=3）的患者由于不良事件不得不停止用藥；≥10%的患者出現了3或4級不良事件，包括貧血和嗜中性白血球減少癥。
資料顯示，Sacituzumab govitecan也稱(chēng)為IMMU-132，是Immunomedics公司產(chǎn)品線(xiàn)中的重要成員，除了TNBC，公司也在開(kāi)展用Sacituzumab govitecan治療肺癌、膀胱癌和前列腺癌等實(shí)體瘤的臨床試驗。
事實(shí)上，2017年年初，一樁交易曾讓IMMU-132“火了一把”：ADC藥物開(kāi)發(fā)先驅Seattle Genetics宣布與Immunomedics簽訂協(xié)議，將以20億美元獲得IMMU-132的全球獨家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)開(kāi)發(fā)權利。
去年7月，FDA接受了Immunomedics遞交的生物制劑許可申請，并授予了“IMMU-132治療轉移性TNBC的”優(yōu)先審批資格。如果順利獲批上市，IMMU-132將成為首個(gè)用于此類(lèi)乳腺癌治療的ADC類(lèi)藥物。
TNBC是一種侵襲性疾病，占所有乳腺癌的12-20%，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)均為陰性表達得名；相對于其它類(lèi)型的乳腺癌，在年輕女性中更為常見(jiàn)；死亡率高、容易復發(fā)和轉移；對激素療法和靶向治療（如赫賽?。┒疾幻舾?，能用的治療方法幾乎只有化療，但大多數患者很快會(huì )產(chǎn)生耐藥性，且預后不佳；如果擴散到機體的其它部位，生存期通常只有12-15個(gè)月，因此，亟需開(kāi)發(fā)新的有效治療策略。
可喜的是，經(jīng)過(guò)不斷地探索，以前覺(jué)得不行的靶向治療（如PARP抑制劑、AKT抑制劑）和這幾年非常熱門(mén)的免疫療法都取得一些積極的進(jìn)展。
其中，不久前，同樣發(fā)表在NEJM上的一篇論文[2]首次證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq（atezolizumab,羅氏公司的PD-L1抗體）可延長(cháng)TNBC患者的生命長(cháng)達10個(gè)月。
每周標準的化療結合Tecentriq治療，Tecentriq每?jì)芍芙o藥一次?；煹淖饔檬鞘拱┘毎谋砻孀兊?ldquo;粗糙”，從而使免疫系統能夠更好的識別和對抗癌細胞。
在一項名為IMpassion130的III期、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，研究者們隨機評估了接受Tecentriq+nab-paclitaxel（白蛋白結合型紫杉醇）或安慰劑+ nab-paclitaxel治療的轉移性TNBC患者（這些患者先前未接受過(guò)治療）。每組各包括451名患者，中位隨訪(fǎng)12.9個(gè)月。
患者持續接受治療，直至病情惡化或出現不可接受的**作用。兩個(gè)主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
圖片來(lái)源：NEJM
對意向性治療（ITT）人群的分析顯示，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為5.5個(gè)月；PD-L1陽(yáng)性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.5個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為5.0個(gè)月。在ITT人群中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位總生存期為21.3個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為17.6個(gè)月；PD-L1陽(yáng)性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的總生存期為25.0個(gè)月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為15.5個(gè)月。
圖片來(lái)源：NEJM
這些數據表明，Tecentriq+nab-paclitaxel在ITT人群和PD-L1陽(yáng)性亞組中有效延長(cháng)了轉移性TNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
圖片來(lái)源：NEJM
安全性方面，Tecentriq與nab-paclitaxel聯(lián)合用藥的安全性與各個(gè)藥物已知的安全性相一致。
據悉，FDA也已在去年授予了Tecentriq聯(lián)合化療一線(xiàn)治療TNBC的優(yōu)先審評資格。
除Tecentriq外，據醫藥魔方全球新藥庫顯示，默沙東、BMS、君實(shí)也在開(kāi)發(fā)各自PD-1抗體治療TNBC的潛力。
總結來(lái)說(shuō)，ADC、免疫治療、靶向治療，無(wú)論那類(lèi)療法的成功都將是TNBC治療領(lǐng)域的突破，從而為患者提供更多的選擇。
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