2019年1月29日，加拿大一家新興生物醫藥公司Triphase Accelerator與其大股東FACIT宣布與Celgene開(kāi)展新的戰略合作，Celgene將預先支付4000萬(wàn)美元用于獲得許可引進(jìn)TRPH-395的優(yōu)先權，同時(shí)承諾高達9.4億美元的未來(lái)研發(fā)和銷(xiāo)售里程碑付款。據稱(chēng)這項交易是迄今為止加拿大藥物研發(fā)機構臨床前資產(chǎn)的一筆交易。
TRPH-395最初由安大略省癌癥研究所（OICR）開(kāi)發(fā)，是WDR5抑制劑，抑制表觀(guān)遺傳中組蛋白甲基化轉移酶MLL1與其催化復合物WDR5蛋白-蛋白相互作用，目前處于先導化合物優(yōu)化的后期階段，用于治療包括白血病在內的血液腫瘤及實(shí)體瘤。
一個(gè)臨床前項目究竟有何魅力吸引了Celgene的BD們，開(kāi)出約10億美元的高價(jià)！TRPH-395通過(guò)直接靶向WDR5蛋白而抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，那么WDR5蛋白又是何方神圣？
圖1. WDR5-MLL1（紫色）晶體復合物：WDR5蛋白屬于WD40域重復家族（WD40-repeat）蛋白，WDR域含有圓環(huán)形狀的七葉β-螺旋槳結構域，每個(gè)葉片各含有保守的絲氨酸-組氨酸（SH）和色氨酸-天冬氨酸（WD）序列。WDR5蛋白含有一個(gè)7葉β?螺旋形成的中心空腔，貫穿上下。
關(guān)于WDR5蛋白
目前對WDR5的研究，多數還是集中在表觀(guān)遺傳學(xué)研究領(lǐng)域內的與組蛋白甲基轉移酶MLL1及SET1家族形成復合物所起的作用及其帶來(lái)的生物學(xué)效應上。WDR5蛋白（圖1）主要通過(guò)與MLL1組成核心催化復合物發(fā)揮調控作用。WDR5蛋白自身不具有催化活性，但它通過(guò)識別MLL1的Win序列，與其他蛋白構成MWRAD（MLL1，WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化復合物，催化H3K4甲基化，激活基因轉錄參與表觀(guān)調控（圖2）。最近的研究表明，WDR5蛋白也參與到其他生物學(xué)過(guò)程。如在人肺癌細胞A549中，WDR5蛋白能夠調節p53信號通路相關(guān)基因表達。WDR5也可以激活自我更新基因的轉錄，引起胚胎干細胞自我更新。WDR5與MYC的相互作用，驅動(dòng)腫瘤的發(fā)生。在乳腺癌細胞中，WDR5調節Notch基因的表達。在缺氧誘導下，WDR5也能與HADC3協(xié)同激活間充質(zhì)基因表達。
關(guān)于MLL1
提到WDR5蛋白，又不得不說(shuō)組蛋白甲基轉移酶MLL1。MLL1是組蛋白H3K4甲基化酶，在正常的胚胎發(fā)育和造血過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在病理條件下，MLL1的基因易位表達產(chǎn)生MLL融合蛋白，使MLL1功能失調，引起下游基因異常表達而誘發(fā)疾病。單獨MLL1蛋白對H3K4的催化能力較差，當其形成催化復合物MWARD后，催化能力大大提升。WDR5蛋白本身不具有催化能力，但作為介導MLL1與其他蛋白相互作用的橋梁分子，WDR5蛋白對MLL1的甲基轉移酶功能發(fā)揮是必須的。利用小分子抑制劑阻斷MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，或突變MLL1和WDR5的其中一個(gè)，都能夠有效抑制阻斷白血病進(jìn)程（圖2）。TRPH-395就是通過(guò)結合WDR5蛋白而阻斷MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用進(jìn)而調控MLL1催化功能、發(fā)揮治療作用。
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究進(jìn)展
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制劑的開(kāi)發(fā)，目前都處于臨床前研究階段。進(jìn)展較快的主要有三個(gè)研究單位：
第一家單位就是安大略癌癥研究所（Ontario Institute for Cancer Research，OICR），OICR與MaRS Innovation合作成立了Triphase Accelerator公司，OICR是最早開(kāi)展研究MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑的研究所。研究者首先通過(guò)熒光偏振法進(jìn)行高通量篩選獲得最初的小分子抑制劑WDR5-0101，然后通過(guò)結構相似性搜索和基于晶體結構的優(yōu)化獲得活性、理化性質(zhì)及PK性質(zhì)均有提高的小分子化合物OICR-9429。猜測OICR-9429可能是TRPH-395，目前已經(jīng)許嫁與Celgene?；衔飳?zhuān)利WO2017147701A1，優(yōu)先權日為2016.03.01，保護通式為：
第二個(gè)研究單位是密歇根大學(xué)王少萌教授課題組，此課題組擅長(cháng)對蛋白進(jìn)行簡(jiǎn)化到短肽，最后將肽修飾為小分子。通過(guò)對三肽Ac-ARA-NH2進(jìn)行氨基酸/非氨基酸突變修飾、構象限制及改善理化性質(zhì)修飾，獲得了高活性線(xiàn)肽MM-102及環(huán)肽MM-401及MM-589?；衔飳?zhuān)利為US20130150309A1及US20110312997A1，并在中國進(jìn)行專(zhuān)利布局。王少萌教授作為亞盛醫藥的創(chuàng )始人之一，WDR5抑制劑曾出現在亞盛醫藥的研發(fā)管線(xiàn)中，不過(guò)目前已經(jīng)從管線(xiàn)中撤出，不知是對靶點(diǎn)還是對此類(lèi)肽類(lèi)抑制劑信心不足而被雪藏，值得進(jìn)一步關(guān)注。
第三個(gè)研究單位是國內中國藥科大學(xué)尤啟冬教授課題組，此課題組長(cháng)期從事蛋白-蛋白相互作用方面研究。該課題組在2016年發(fā)表的文章中（Eur. J. Med. Chem. 2016, 116, 1-8，Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.）報道了在WDR5-0102及WDR5-47結構的基礎上進(jìn)一步通過(guò)結構優(yōu)化獲得活性較好的苯甲酸酯及聯(lián)苯類(lèi)化合物DDO-2084和DDO-2117，靶標活性與擬肽MM-102相當，細胞水平活性?xún)?yōu)于擬肽。筆者在國家知識產(chǎn)權局搜索到兩篇關(guān)于WDR5抑制劑的專(zhuān)利：CN105175284B及CN108715585A。此項研究是否已與制藥公司達成協(xié)議未知。
經(jīng)過(guò)文獻調研發(fā)現，目前WDR5抑制劑的研究還處于早期臨床前機理驗證階段，僅有細胞活性數據。但是無(wú)論是高活性擬肽MM-102/MM-401還是OICR-9429還是和后續的DDO-2117，細胞活性均不甚理想，盡管OICR-9429的理化性質(zhì)及PK性質(zhì)良好，仍未見(jiàn)理想的細胞活性。并且到目前為止，WDR5抑制劑尚未有確定的體內藥效學(xué)數據報道。而Celgene重金此靶點(diǎn)，對此靶點(diǎn)充滿(mǎn)信心。另外，針對MLL1-WDR5抑制劑的研究屬于表觀(guān)遺傳學(xué)中的蛋白-蛋白相互作用研究。表觀(guān)遺傳中，除了DNA甲基化酶和HDAC抑制劑外，鮮有藥物上市。組蛋白甲基化酶的研究仍處于艱難的掙扎過(guò)程中，既沒(méi)有亮眼的臨床數據，也沒(méi)有大公司一窩蜂的涌入，讓組蛋白甲基化酶靶點(diǎn)陷入惡性循環(huán)。而蛋白-蛋白相互作用抑制劑的研究也面臨諸多困難。但是Celgene此舉重金投向Triphase Accelerator尚處于臨床前研究的WDR5抑制劑TRPH-395，不禁讓人聯(lián)想到當年吉利德收購Pharmasett的Sovaldi，索非布韋的成功能否在WDR5抑制劑上重現，讓我們拭目以待！
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