非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是病理變化與酒精性肝炎相似但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，好發(fā)于中老年特別是超重肥胖個(gè)體。非酒精性脂肪性肝炎與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切，致病機制極其復雜。其主要特征為肝細胞大泡性脂肪變性伴肝細胞損傷和炎癥，嚴重者可發(fā)展為肝硬化，是美國肝移植第二大病因，預計2020年會(huì )成為第一大病因，尚無(wú)特殊治療措施。根據EvaluatePharme的預測，全球NASH藥物的市場(chǎng)規模在2025年可以達到400億美元。
本月NASH治療史上取得劃時(shí)代的進(jìn)展，美國生物技術(shù)公司Intercept的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）挺過(guò)了第一個(gè)三期臨床（因為修改了臨床終點(diǎn)），結果顯示用藥18個(gè)月高劑量組（25mg）至少改善一級纖維化患者比例顯著(zhù)高于對照組（23%對12%），消息一出ICPT股票一度上揚30%，但最后以上揚6%收盤(pán)。
雖然OCA有可能成為史上第一個(gè)NASH藥物，市場(chǎng)對此并沒(méi)有表現出興奮的原因在于該臨床中低劑量組未能達到統計顯著(zhù)區分，且另一個(gè)終點(diǎn)緩解脂肪肝兩個(gè)劑量都沒(méi)有達到。安全性更是一直備受關(guān)注的問(wèn)題，高劑量組有51%患者出現皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗，之前還有升高LDL和心血管事件不平衡等不良反應曝光。盡管如此，但是這個(gè)試驗的科學(xué)意義卻是值得稱(chēng)道的，無(wú)疑會(huì )給FXR激動(dòng)劑這個(gè)機理增分不少，未來(lái)聯(lián)合FXR激動(dòng)劑更是一個(gè)重要的選擇。
概念既然已經(jīng)驗證，那么很明顯現在擺在FXR賽道上的一個(gè)問(wèn)題是如何開(kāi)發(fā)療效、安全性和耐受性都高的候選化合物，甾體類(lèi)的熊去氧膽酸（UDCA，非FXR激動(dòng)劑）和OCA都不能滿(mǎn)足標準，于是科學(xué)家便把注意力轉移到非甾體類(lèi)FXR激動(dòng)劑上。另外，有研究表明OCA引發(fā)瘙癢的原因可能是激活了TGR5（其EC50同FXR接近），因此選擇性也是考慮的地方。本文將梳理下目前臨床階段還活躍的非甾體FXR激動(dòng)劑。
LJN-452（Tropifexor）是一種非甾體FXR激動(dòng)劑，目前處于治療NASH、脂肪肝和原發(fā)性膽汁性膽管炎的臨床二期，預計2019年完成。其最初由諾華制藥研發(fā)，后授權給輝瑞進(jìn)行合作研發(fā)。2016年，諾華發(fā)布了LJN452的首次臨床數據（95人），結果喜人。LJN452在高達3mg的單劑量下安全性和耐受性表現良好，未觀(guān)察到藥物相關(guān)的不良反應，多次給藥后未發(fā)現藥物相關(guān)的瘙癢出現，個(gè)別受試者出現ALT（谷丙轉氨酶）/AST（谷草轉氨酶）的升高，但并不造成臨床后遺癥。
LMB-763由諾華研發(fā)，目前處于臨床二期，用于治療非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病性腎病。諾華正在開(kāi)展LMB763膠囊的國際多中心試驗，于2018年05月在國內登記了Ⅱ期臨床試驗，擬招募10名中國受試者，旨在評估表型非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者接受LMB763膠囊給藥12周時(shí)的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和早期肝 臟應答，這是目前國內進(jìn)展最快的NASH在研新藥項目。
Gilead Science是包括NASH在內肝病的研究大家，布局靶點(diǎn)有FXR、TGFbeta、ACC和ASK1（剛剛臨床三期失?。?。GS-9674結構尚未公開(kāi)，是一種FXR非甾體類(lèi)（異噁唑）小分子激動(dòng)劑，最初由Phenex Pharmaceuticals研發(fā)，2015年1月被吉利德收購。目前處于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的臨床二期試驗階段。一項針對52名非肝硬化PSC患者法人臨床二期雙盲、安慰劑對照試驗NCT02943460，結果顯示100 mg組患者的肝 臟生化有顯著(zhù)改善。目前，NASH臨床數據尚未出來(lái)。
結構未公開(kāi)，目前處于臨床一期，用于治療非酒精性脂肪肝炎。TERN-101最初由禮來(lái)（Eli Lilly & Company）研發(fā)，后于2018年4月授權給拓臻（Terns Pharmaceuticals）。筆者根據搜索禮來(lái)FXR的專(zhuān)利分析，TERN-101極有可能是非甾體類(lèi)FXR激動(dòng)劑。但由于缺乏足夠的生物學(xué)和藥學(xué)信息，難以判斷具體結構。
MET-409是Metacrine研發(fā)的一種口服非甾體FXR激動(dòng)劑，擬用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），腸易激綜合征伴腹瀉（IBS-D）和炎性腸?。↖BD）。目前正在進(jìn)行臨床一期試驗。從專(zhuān)利上分析，MET-409屬于一類(lèi)N-芳基酰胺化合物。
EDP-305，結構未公開(kāi)，但從專(zhuān)利分析看應屬于異噁唑類(lèi)化合物。由Enanta研發(fā)，2017年1月4日獲得美國FDA快速通道認定，處于臨床二期，用于治療非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。
總 結
毫無(wú)疑問(wèn)，NASH已經(jīng)引起了學(xué)術(shù)界和制藥公司極大熱情，除了FXR激動(dòng)劑外，主流研究包括基于糖脂代謝調節的NASH藥物（PPAR激動(dòng)劑、THRβ激動(dòng)劑和ACC抑制劑）、基于膽汁酸代謝調節的NASH藥物（回腸膽酸轉運抑制劑）、基于抗炎原理的NASH藥物（CCR2/5抑制劑）、基于細胞損傷的NASH藥物（細胞凋亡蛋白酶抑制）及其他靶點(diǎn)藥物（SSAO抑制劑、ASK1抑制劑、FGF19類(lèi)似物和銅胺氧化酶3抑制劑等）。而且已經(jīng)有多個(gè)進(jìn)入到II/III期臨床階段，或單藥或聯(lián)用，作用方式多種多樣。專(zhuān)家認為繼替尼大戰、PD-1/PD-L1大戰、CAR-T大戰之后，NASH大戰已打響！
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