樹(shù)突狀細胞（DC）是一類(lèi)重要的天然免疫細胞和專(zhuān)制性抗原提呈細胞，在激活機體抗病原體免疫應答及維持自身免疫耐受過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵性的調控作用。DC的體內遷移對于其成熟活化及功能調控至關(guān)重要，DC遷移紊亂可導致DC在炎癥部位的過(guò)度聚集及活化，導致組織過(guò)度炎癥，甚至引發(fā)炎癥性疾病的發(fā)生。探索DC遷移過(guò)程的新型調控機制對于深入了解DC在天然免疫與炎癥中的作用，并尋找DC遷移或活化異常引發(fā)的炎癥性疾病的潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。
表觀(guān)遺傳可通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾、及非編碼RNA（Long noncoding RNAs，lncRNAs）等手段調控基因表達，參與眾多生理和病理過(guò)程。探究表觀(guān)遺傳學(xué)機制在免疫應答及調控中如何發(fā)揮多樣化的功能是近年來(lái)免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。目前對于DC遷移的表觀(guān)調控機制尚缺乏了解，特別是長(cháng)鏈非編碼RNA在DC遷移及炎癥性疾病中的作用未見(jiàn)報道。
2019年2月26日，曹雪濤研究團隊在Immunity雜志發(fā)表了題為CCR7 Chemokine Receptor-Inducible lnc-Dpf3 Restrains Dendritic Cell Migration by Inhibiting HIF-1a-Mediated Glycolysis的論文，報道了長(cháng)鏈非編碼RNA lnc-Dpf3通過(guò)抑制樹(shù)突狀細胞糖酵解過(guò)程，進(jìn)而抑制樹(shù)突狀細胞體內遷移及其參與炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。
在最新的這項研究中，曹雪濤院士與海軍軍醫大學(xué)醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室劉娟副教授課題組等通過(guò)轉錄組測序篩選與一系列功能實(shí)驗，發(fā)現了一條新的lncRNA lnc-Dpf3在DC遷移及其介導的炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵性調控作用。lnc-Dpf3在趨化因子受體CCR7介導的DC遷移過(guò)程中表達上調，并能夠反饋性抑制炎癥狀態(tài)下DC向刺激淋巴組織的遷移。通過(guò)制備DC條件性敲除lnc-Dpf3的小鼠，發(fā)現lnc-Dpf3基因缺失能導致CCR7介導的DC遷移增強，繼而引發(fā)小鼠在接觸性超敏反應過(guò)程中T細胞介導的適應性免疫過(guò)度活化及組織炎癥損傷加劇。靜息狀態(tài)下，lnc-Dpf3 RNA攜帶m6A修飾，并被m6A reader蛋白YTHDF2結合，從而介導lnc-Dpf3的RNA發(fā)生降解；而CCR7信號能夠抑制DC中lnc-Dpf3 RNA m6A修飾，解除RNA降解從而上調其表達。研究者進(jìn)一步通過(guò)代謝組學(xué)和轉錄組測序等證實(shí)， lnc-Dpf3能夠負反饋抑制CCR7介導的HIF-1α活化及糖酵解基因LDHA表達，從而抑制DC的糖酵解水平，最終負向調控CCR7介導的DC遷移和炎癥反應。
該研究揭示了表觀(guān)遺傳修飾與代謝在天然免疫應答及炎癥中的交叉調控作用，有助于解釋與DC遷移相關(guān)的炎癥性疾病的發(fā)生機制，為設計和探索疾病新型免疫治療方法提供了新思路新依據。
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