步入2018年以來(lái)，因為藥品工藝變更而被點(diǎn)爆的雷頻繁出現，最典型的如長(cháng)春長(cháng)生。這場(chǎng)因為隨意變更工藝參數和設備而使全行業(yè)為之震動(dòng)的問(wèn)題**事件，其背后正是藥品生產(chǎn)工藝隨意變更而為藥品質(zhì)量安全帶來(lái)的重大隱患。這讓整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)再次繃緊。

      無(wú)論是從企業(yè)自身角度來(lái)講還是從國家監管層面出發(fā)，使藥品生產(chǎn)工藝變更的管理更規范化，防止更嚴重的藥品安全事件爆發(fā)，已經(jīng)迫在眉睫，必須引起足夠重視。

      單從監管層面來(lái)看，監管機構并非沒(méi)有意識到藥品工藝變更給藥品安全所帶來(lái)的巨大隱患。2016年8月，原國家食品藥品監督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“原食藥監總局”）發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》，將新一輪的工藝核查風(fēng)暴正式拉開(kāi)。文件的內容一針見(jiàn)血：仍有部分2007年前批準上市的品種，未按照批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規定研究和申報。

      而據中國醫藥企業(yè)管理協(xié)會(huì )此前組織行業(yè)近百家企業(yè)所進(jìn)行的問(wèn)卷調研和實(shí)際訪(fǎng)談顯示，86.21%的企業(yè)的2007年前批準上市品種曾進(jìn)行過(guò)工藝變更，而只有22.41%的企業(yè)選擇了進(jìn)行補充申報。

      通過(guò)調研集合行業(yè)專(zhuān)家意見(jiàn)提供了關(guān)于藥品生產(chǎn)工藝核對和工藝變更管理的相關(guān)建議，并對此針對性提出了五項具體解決辦法。

      1、超八成企業(yè)生產(chǎn)工藝變更未申報

      為準確了解中國醫藥行業(yè)企業(yè)生產(chǎn)工藝變更的真實(shí)狀態(tài)，此前，中國醫藥企業(yè)管理協(xié)會(huì )組織對廣東、浙江、遼寧、重慶等省市中藥、化學(xué)藥、生物藥、原料藥等近百家相關(guān)企業(yè)進(jìn)行了問(wèn)卷調研和實(shí)際訪(fǎng)談。結果顯示，絕大部分藥企都進(jìn)行過(guò)生產(chǎn)工藝變更，且大部分企業(yè)未完成工藝變更補充申請。

      調查要求企業(yè)對2007年前獲批的品種，按照存在生產(chǎn)工藝變更情況產(chǎn)品占所有品種的比例劃分了6個(gè)檔次。結果發(fā)現，僅13.79%的企業(yè)無(wú)生產(chǎn)工藝變更情況。也就是說(shuō)，在樣本中超過(guò)八成的藥企或多或少都進(jìn)行過(guò)生產(chǎn)工藝變更。

      再進(jìn)一步對工藝變更后是否進(jìn)行補充申請的情況調研，結果顯示，只有22.41%的企業(yè)選擇完成了補充申請，而剩下的企業(yè)都存在未按照規定完成變更生產(chǎn)工藝補充申請的情況。

      那么企業(yè)為何不按規定進(jìn)行補充申請？受訪(fǎng)企業(yè)歸納出三個(gè)主要原因：

      一是企業(yè)與藥監部門(mén)對微小變更、中等變更、重大變更的理解不同；在實(shí)際操作中，由于生產(chǎn)工藝包括的內容很多且情況復雜，致使企業(yè)與藥監部門(mén)對變更的歸類(lèi)理解不一致，從而有的企業(yè)不知道實(shí)際發(fā)生的工藝變更應提交補充申請還是只需要內部備案。超過(guò)62%的企業(yè)都存在這方面的原因。

      二是完成生產(chǎn)工藝變更的補充申請需耗費大量資金與時(shí)間成本；三是完成生產(chǎn)工藝變更的補充申請流程長(cháng)、時(shí)間久。同樣有50%到60%的企業(yè)困擾于此。

      除此之外，還存在諸多原因導致企業(yè)不愿意主動(dòng)進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更的申報，例如出于對泄露自家工藝秘密的擔心，以及獲批藥品長(cháng)期未放大生產(chǎn)等，這些原因分別也占到了27.59%和24.14%的比例。

      2、生產(chǎn)工藝變更為何難規范管理？

      實(shí)際上，國家層面對于藥品生產(chǎn)工藝變更的關(guān)注由來(lái)已久并且很早就開(kāi)始有所行動(dòng)。

      早在2007年和2009年，監管部門(mén)分別對注射劑和基本藥物進(jìn)行了工藝核查；2016年8月則是原食藥監總局的新一輪工藝核查風(fēng)暴，到2017年，原食藥監總局又連發(fā)《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》和《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》兩文，指導企業(yè)對已上市藥品擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究。

      但一直以來(lái)，藥品工藝變更大多不報備的情況仍然顯著(zhù)，更重要的是，因生產(chǎn)工藝變更導致的藥品質(zhì)量安全事件愈發(fā)嚴重。

      究其原因，首先是因為存在眾多歷史遺留問(wèn)題?；厮菟幤繁O管的歷史，在2001年以前國家的藥品注冊分散在各個(gè)省市區，因而或多或少存在標準不一的情況；到了2000年~2006年期間，出現了藥品注冊報批數量飆升的現象，申報資料亂象紛呈，甚至存在倒賣(mài)資料。因此當時(shí)很大一部分申報的工藝用于實(shí)際生產(chǎn)時(shí)會(huì )有出入，企業(yè)為了生產(chǎn)出合格的藥品不得不更改生產(chǎn)工藝。

      另外，有的藥企為了工藝的保密，在申報時(shí)會(huì )作出虛假工藝陳述，或者故意提交不完整或參數模糊的注冊工藝。

      隨著(zhù)科技發(fā)展和產(chǎn)業(yè)升級，現實(shí)條件下藥品的生產(chǎn)工藝會(huì )因很多客觀(guān)因素而更改。在中國醫藥企業(yè)管理協(xié)會(huì )組織的調查中，技術(shù)革新、藥典等各類(lèi)標準的提升、生產(chǎn)場(chǎng)所及生產(chǎn)設備改變、適應放大生產(chǎn)等成為藥企變更生產(chǎn)工藝的幾個(gè)最主要的原因。

      而從現實(shí)監管層面來(lái)看，的確也存在很多挑戰。

      有行業(yè)專(zhuān)家認為，中國現在有16.7萬(wàn)個(gè)藥品批準文號，但許多原始申報工藝已經(jīng)丟失，企業(yè)自行變更生產(chǎn)工藝的問(wèn)題非常普遍，監管部門(mén)難以“摸清底數”。因此，當前并不是大多數企業(yè)都能提供產(chǎn)品批準生產(chǎn)時(shí)的生產(chǎn)工藝資料，很多企業(yè)只能提供部分產(chǎn)品批準工藝資料甚至無(wú)法提供。

      事實(shí)上，據中國醫藥企業(yè)管理協(xié)會(huì )的調研統計顯示，關(guān)于批準工藝的完整性，實(shí)際上只有36.21%的企業(yè)能夠提供產(chǎn)品批準生產(chǎn)時(shí)的生產(chǎn)工藝資料，超過(guò)一半的企業(yè)只能提供部分產(chǎn)品批準工藝資料。而5.17%的企業(yè)則完全無(wú)法提供相關(guān)資料。

      還有專(zhuān)家表示，監管缺乏震懾力、日常監管技術(shù)滯后也或多或少影響藥品生產(chǎn)工藝變更的規范管理。他指出，在歐美等發(fā)達國家，監管部門(mén)已使用數字化手段等新技術(shù)對藥品的生產(chǎn)流程進(jìn)行監管，造假或工藝違規操作等不良行為能有效被發(fā)現和懲治。

      3、如何規范監管？

      由于絕大多數制藥企業(yè)都不同程度地對原有工藝進(jìn)行了調整更改，但由于報批報備制度滯后繁瑣，使得很多企業(yè)沒(méi)有履行變更程序。但毋庸置疑的是，這一影響藥品質(zhì)量安全的重大隱患急需根除。因此行業(yè)協(xié)會(huì )聯(lián)合提出如下建議：

      首先，細化明確不同變更類(lèi)別的內涵。建議指出按照已上市藥品技術(shù)變更指導原則，將變更分為三類(lèi)，且分別有不同的管理要求。

      因為在實(shí)際操作中，由于生產(chǎn)工藝內容多且雜，致使企業(yè)與藥監部門(mén)對變更的歸類(lèi)理解不一致，從而有的企業(yè)不知道實(shí)際發(fā)生的工藝變更應提交補充申請還是只需要內部備案。因此需要組織專(zhuān)家進(jìn)一步細化并明確不同變更類(lèi)別的內涵，指導地方和企業(yè)開(kāi)展相關(guān)工作。

      第二，分階段開(kāi)展工藝變更自查核查工作。藥品生產(chǎn)工藝變更的自查核查和整改涉及到大部分企業(yè)，對不同類(lèi)型的產(chǎn)品，比如口服固體制劑、中成藥、注射劑、血液制品、**等，按照一定的標準進(jìn)行分類(lèi)，分階段完成。另外發(fā)揮生產(chǎn)監督（GMP檢查）的作用，特別是對非重大變更，在GMP檢查中增加對該部分的檢查力度，關(guān)注非重大變更的自行評估和資料完整性。

      第三，分層次完成補充申請申報工作。為了提升藥品生產(chǎn)工藝自查核查的效率，降低時(shí)間成本，建議針對藥品生產(chǎn)工藝自查核查的補充申請，I類(lèi)變更企業(yè)內備案，II類(lèi)變更補充申請提交地方藥監局，III類(lèi)變更除部分特殊產(chǎn)品，如注射劑、血液制品、生物制品等，需提交國家藥監局審評審批外，其余只要提交地方藥監局即可。

      第四，尊重現實(shí)，允許企業(yè)根據現有工藝補充調整工藝檔案。相當數量的企業(yè)原始申報的工藝不完整、不準確，后續變更也未及時(shí)申報，面對這些現實(shí)問(wèn)題，建議本著(zhù)實(shí)事求是的原則，允許企業(yè)根據現有生產(chǎn)工藝補充調整工藝檔案，并重點(diǎn)核查企業(yè)現有工藝的穩定性和可靠性。

      另外做好企業(yè)工藝保密工作，落實(shí)《關(guān)于加強藥品審評審批信息保密管理的實(shí)施細則》，建立藥監部門(mén)對企業(yè)生產(chǎn)工藝資料的保密機制，打消企業(yè)在申報工藝時(shí)的顧慮。同時(shí)，借鑒國外DMF管理制度，建立原料藥工藝技術(shù)信息分層管理制度，允許制劑采購商能夠部分獲取原料藥生產(chǎn)技術(shù)信息。

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