今天（2月28日）是第12個(gè)國際罕見(jiàn)病日，“show your rare, show you care”的特別活動(dòng)讓更多的人對罕見(jiàn)病有所了解。根據世界衛生組織的定義，罕見(jiàn)病為患病人數占總人口的6.5-10/萬(wàn)的疾病。但是各國根據自己國家的具體情況，對罕見(jiàn)病的認定標準存在一定差異。
一個(gè)人推動(dòng)了一種罕見(jiàn)病的研究
1990年，當賓夕法尼亞大學(xué)遺傳學(xué)家Eileen Shore和骨科醫生Frederick Kaplan還在對罕見(jiàn)病進(jìn)行性肌肉骨化癥的病因研究一籌莫展的時(shí)候，Jeannie L. Peeper.的出現極大的推動(dòng)了研究的進(jìn)程。
4歲就被診斷為進(jìn)行性肌肉骨化癥的Jeannie L. Peeper.在27歲大學(xué)畢業(yè)于社會(huì )學(xué)后，決定開(kāi)始開(kāi)啟病友之路，她想，盡管罕見(jiàn)，但如果能將病友們召集起來(lái)也許可以促進(jìn)這種疾病的研究。這不是一件容易的事情，進(jìn)行性肌肉骨化癥是極為罕見(jiàn)的結締組織疾病，患者身體的肌肉以及結締組織會(huì )發(fā)生異位骨化，全世界發(fā)病率約為1/兩百萬(wàn)。幸運的是，在美國NIH遺傳學(xué)家Michael Zasloff的幫助下Peeper找到了11位病友。1988年，Peeper建立了國際進(jìn)行性肌肉骨化癥協(xié)會(huì )( IFOPA )，一開(kāi)始在病友、家人、朋友的幫助下籌集資金來(lái)支持Eileen Shore和Frederick Kaplan的研究，盡管資金不多，但卻是個(gè)很好的開(kāi)始。
經(jīng)過(guò)十多年的研究，發(fā)現進(jìn)行性肌肉骨化癥的關(guān)鍵致病基因ACVR1，為palovarotene [維甲酸受體γ (RARγ)] 激動(dòng)劑的發(fā)現奠定了基礎。該藥最初由羅氏研發(fā)，2013年授權給Clementia Pharmaceuticals，已于2014年獲得歐洲和美國的孤兒藥認定，目前處于臨床III期階段。
罕見(jiàn)病正逐漸成為企業(yè)開(kāi)發(fā)策略
隨著(zhù)基因技術(shù)的發(fā)展，罕見(jiàn)病的研究不再像之前那么漫長(cháng)。至今約有7000種罕見(jiàn)病被記錄，在歐美約有5千萬(wàn)人患有罕見(jiàn)病。盡管美國在1983年頒布了《孤兒藥物法案》及財政激勵措施，包括7年的市場(chǎng)獨占期（若批準用于兒童用藥，再加6個(gè)月市場(chǎng)獨占期）；稅收減免；當罕用藥進(jìn)入臨床試驗階段后，研發(fā)者可申請臨床試驗50%的稅收減免，且有效期能夠向前延伸3年，向后延伸15年，剩下的50%稅收同樣可以有一定程度的減免，免稅比例可達70%。但當時(shí)工業(yè)界卻不愿意將資金投入到市場(chǎng)那么小的產(chǎn)品中。但在30多年后的今天，制藥行業(yè)發(fā)生了巨大變化，隨著(zhù)研發(fā)投入的逐漸增大和對復雜疾病的深入了解，不少制藥公司都在尋求較快的藥物上市途徑，罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)變成制藥企業(yè)的一種藥物開(kāi)發(fā)上市或延長(cháng)藥物生命周期的策略。
目前罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)主要有兩種類(lèi)型：
一是只針對罕見(jiàn)的遺傳性疾病。
比如2017年FDA批準的首個(gè)針對遺傳疾病的基因療法——Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)，用于治療具有確認的雙鏈體RPE65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養不良的患者，由RPE65基因等位突變引起的相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養不良會(huì )導致視力喪失，并可能導致某些患者完全失明。
二是靶向特定人群的精準治療開(kāi)發(fā)。
比如“藥王”修美樂(lè )，最初被FDA批準用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，而后獲批用于多個(gè)罕見(jiàn)病適應癥，包括青少年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和兒童克羅恩病，使其市場(chǎng)獨占期延長(cháng)至2020年。再如勃林格殷格翰的阿法替尼在2013年獲得FDA批準用于EGFR+外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的轉移性NSCLC，在2018年擴展批準于用于具有非耐藥性罕見(jiàn)EGFR突變（L861Q、G719X和/或S768I）的NSCLC患者的治療。
2024年10大暢銷(xiāo)罕見(jiàn)病適應癥藥物預測
罕見(jiàn)病發(fā)病機制也許不那么罕見(jiàn)
1983—2018年FDA批準的罕見(jiàn)病適應癥藥物
2018年，FDA批準了86個(gè)罕見(jiàn)病適應癥，再創(chuàng )新高，除了對新的罕見(jiàn)病發(fā)病機制的探索，科學(xué)家們也在探索如何從基因研究中找到罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病的更多關(guān)聯(lián)性。比如如何從一些罕見(jiàn)疾病相關(guān)的研究中找到對常見(jiàn)病治療的突破口，最著(zhù)名的例子就是1974遺傳學(xué)家Michael Brown和生化學(xué)家Joseph Goldstein通過(guò)研究家族性高膽固醇血癥，這個(gè)由編輯LDL受體的雜合子或純合子FH基因突變所造成的膽固醇異常過(guò)高的疾病，進(jìn)一步了解了LDL在膽固醇生產(chǎn)的作用。其中雜合子FH是一種常見(jiàn)的遺傳性疾病，通過(guò)常染色體顯性遺傳，在大部分國家發(fā)病率為1:500，但純合子FH則罕見(jiàn)許多，為一百萬(wàn)分之一。這個(gè)發(fā)現不僅使他們獲得了1985年諾貝爾生理醫學(xué)獎，還助力了汀類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)，使得眾多高膽固醇血癥患者受益。
就在一周前的2月22日，中國財政部發(fā)布了《關(guān)于罕見(jiàn)病藥品增值稅政策的通知》，毫無(wú)疑問(wèn)，國家對罕見(jiàn)病越來(lái)越重視。
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