CAR-T作為免疫療法的明星產(chǎn)品之一，已經(jīng)在血液癌癥中展現出巨大的實(shí)力。但是，對于實(shí)體瘤，CAR-T療法卻鮮有成效。
作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著(zhù)很大的區別。首先，該療法需要從患者體內分離出T細胞，在體外利用嵌合抗原受體（CAR）修飾T細胞，使其能夠特異性識別癌細胞，然后再將改造后的T細胞擴增、回輸至患者體內。
但是，在面對實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T療法存在一個(gè)缺點(diǎn)：進(jìn)入實(shí)體瘤中的T細胞可能會(huì )因為一種“T細胞衰竭”（T cell exhaustion）的現象而停止工作。
這是為什么呢？現在來(lái)自L(fǎng)a Jolla免疫學(xué)研究所（LJI）的科學(xué)家們找到了原因：一種名為Nr4a 的轉錄因子家族，在T細胞衰竭中發(fā)揮重要作用。他們以患癌小鼠為模型發(fā)現，當缺乏Nr4a轉錄因子時(shí)，CAR-T治療效果更佳——腫瘤體積減小，患癌小鼠生存率提高。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature》期刊上。
促使T細胞衰竭的關(guān)鍵因子
文章作者、La Jolla免疫學(xué)研究所的Anjana Rao教授團隊之前就已經(jīng)發(fā)現，另一種轉錄因子家族，即NFAT，會(huì )促使進(jìn)入腫瘤組織的T細胞的Nr4a蛋白表達。
2017年，Anjana Rao與同研究所的Patrick Hogan研究員團隊共同檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細胞的“衰竭標志物”。結果顯示，NFAT和Nr4a蛋白會(huì )促使T細胞（抵抗癌癥）衰竭。
而且，當T細胞面臨慢性病毒感染時(shí)，Nr4a水平會(huì )上升。隨著(zhù)時(shí)間的推移（暴露于病毒抗原），T細胞會(huì )“疲倦”，最終停止工作。
那么，面對癌癥抗原時(shí)，T細胞疲倦是不是同樣的“套路”呢？
文章一作、Anjana Rao實(shí)驗室的研究生Joyce Chen進(jìn)行了驗證：他們利用遺傳方法改變T細胞，使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞，隨后注入患癌小鼠體內。研究設置了兩組：試驗組小鼠接受注射的CAR-T細胞缺失Nr4a蛋白，而對照組小鼠的CAR-T細胞保留了Nr4a。
結果證實(shí)，Nr4a轉錄因子確實(shí)在調節T細胞衰竭中發(fā)揮作用。具體而言，接受Nr4a缺失的CAR-T細胞的大多數小鼠都存活了，而且體內的腫瘤在90天的試驗期間體積減少了。相反，幾乎所有接受保留有Nr4a的CAR-T細胞的小鼠都在35天的時(shí)候死了（因為腫瘤）。
這項研究揭示了T細胞衰竭的關(guān)鍵因子。雖然目前無(wú)法直接應用于CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究中，但是分析NFAT和Nr4a轉錄因子的作用，解開(kāi)了一個(gè)免疫學(xué)謎團，為科學(xué)家們提供了一個(gè)設計更好抗癌策略的新線(xiàn)索。
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