新聞事件
3月8日，艾爾健公布了其N(xiāo)MDA受體調控劑rapastinel在三個(gè)分別叫做RAP-MD-01,-02,-03的三期臨床頂層分析結果。這三個(gè)試驗比較一周一次靜脈滴注rapastinel在口服標準療法背景下和安慰劑對65歲以下重度抑郁患者的癥狀改善，結果rapastinel錯過(guò)一級終點(diǎn)和主要二級終點(diǎn)。另一個(gè)叫做RAP-MD-04的三期臨床比較rapastinel和安慰劑對急救患者治療后復發(fā)的影響，中期分析顯示這個(gè)藥物不會(huì )達到一級終點(diǎn)和主要二級終點(diǎn)。消息公布后AGN先是有小幅下滑，但有投資者呼吁AGN需要大改組，或者把董事長(cháng)與CEO責任分開(kāi)、或者分家或與他人合并，結果AGN又意外反彈、最后以上揚4%收盤(pán)。
藥源解析
真是無(wú)巧不成書(shū)，昨天FDA剛剛批準了楊森的S-氯 胺 酮制劑Spravato今天艾爾健就公布了rapastinel的全線(xiàn)敗退。這兩個(gè)產(chǎn)品是有著(zhù)千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系的。十幾年前耶魯的科學(xué)家偶然發(fā)現氯 胺 酮可以治療重度抑郁，但氯 胺 酮半衰期很短、只能輸液，而且有導致昨天標簽中黑框警告的嚴重副作用、專(zhuān)利也早就過(guò)期，所以用新化合物改進(jìn)氯 胺 酮這些缺點(diǎn)而保留其抗抑郁活性是個(gè)明顯的下一步。百特原CSO Riedel和西北大學(xué)的一個(gè)教授據此成立了Naurex，試圖找到可以口服、副作用小的全新類(lèi)似物。Naurex共募資1.6億美元，2015年以5.6億頭款加未公布的里程金被艾爾健收購。這對Naurex算是很成功的投資但對于艾爾健是災難的開(kāi)始。
氯 胺 酮的公開(kāi)身份是NMDA受體拮抗劑，但這些中樞受體藥物極少有選擇性很高的、通常都有多個(gè)地下身份，要搞清楚治療劑量下通過(guò)何種機理起效非常困難。氯 胺 酮出名后很多研究組研究其抗抑郁機制，據我不完全統計已有至少5個(gè)發(fā)表的不同假說(shuō)。Naurex認為NMDA是靶點(diǎn)，并找到結構完全不同但NMDA活性類(lèi)似的rapastinel（當時(shí)還叫GLYX-13）和一個(gè)口服版類(lèi)似物。新藥發(fā)現坑人之處在于即使臨床試驗一點(diǎn)療效沒(méi)有的化合物也可能在臨床前多種模型中有效、尤其是你希望它有效的時(shí)候。Rapastinel不僅順利通過(guò)臨床前的重重關(guān)卡、在二期臨床也顯示較好療效。這得感謝抗抑郁藥物研發(fā)的另一個(gè)大坑，即安慰劑效應。很多抑郁患者發(fā)病時(shí)服用什么都能緩解癥狀、尤其是在醫院環(huán)境下，所以即使有效藥物在對照試驗中也只有很小的窗口能顯示區分，陽(yáng)性結果非常難以得到。被認為顛覆了抑郁治療的百憂(yōu)解比安慰劑改善也非常有限，當年NEJM主編Marcia Angell那本《制藥界真相》一書(shū)中專(zhuān)門(mén)提到這個(gè)藥物的微小臨床改善。
楊森是中樞藥物開(kāi)發(fā)的老牌勁旅，其創(chuàng )始人保羅楊森是歷史上發(fā)現新藥最多的科學(xué)家之一。楊森深知耶魯科學(xué)家發(fā)現這個(gè)小河溝雖然看著(zhù)很淺、但這里面可能深不可測，所以選擇了最保守的策略、即開(kāi)發(fā)其中一個(gè)對映體。艾爾健雖然在Saunders帶領(lǐng)下多年高速增長(cháng)、但多是通過(guò)并購，研發(fā)能力在大藥廠(chǎng)中并不出眾。事實(shí)上Saunders當年提出廠(chǎng)家自己發(fā)現新藥是個(gè)賠本買(mǎi)賣(mài)，大藥廠(chǎng)要以search and development代替傳統的research and development、即收購早期在研產(chǎn)品然后主攻開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售?！禕usiness Insiders》當年發(fā)表了一篇文章把艾爾健這個(gè)模式與80年代Vagelos的默沙東比較，說(shuō)現在時(shí)代變了。這個(gè)想法雖然不錯、但歷史上并沒(méi)有按照這個(gè)模式能長(cháng)期生存的成功案例。偶爾成功收購一個(gè)產(chǎn)品是經(jīng)常發(fā)生的，如吉利德收購的Sovaldi，但作為一個(gè)模式并無(wú)先例。
這個(gè)模式的核心缺陷是如果自己內部沒(méi)有多年一線(xiàn)作戰的經(jīng)驗積累，紙上談兵難以買(mǎi)到真正高價(jià)值產(chǎn)品。Saunders本人據說(shuō)是非常能干的CEO，當年輝瑞曾準備以1600億美元收購艾爾健、Saunders差點(diǎn)成為宇宙第一大藥廠(chǎng)的CEO。他受到先靈葆雅前CEO的極力推崇，著(zhù)名投資者Carl Icahn曾說(shuō)Saunders是少數他愿意出20億美元幫助創(chuàng )業(yè)的人。但即使這樣的巧婦也是難為無(wú)米之炊，實(shí)戰經(jīng)驗對于高度復雜的新藥開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)非常重要。當然默沙東也有高調失敗的項目，所以一個(gè)產(chǎn)品成敗不能定義一個(gè)模式的成功與否，但今天投資者的逼宮說(shuō)明艾爾健模式正在遭受?chē)乐刭|(zhì)疑。
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