我們知道，所有的癌癥都是由DNA突變引起的，這些突變在基因組中形成“突變特征”的分子指紋。目前，已經(jīng)發(fā)現了50多種不同的突變特征，其中許多是由外部因素造成的，例如紫外線(xiàn)照射或吸煙。另一些是由于細胞內部的因素，如DNA修復機制的失敗。然而，許多突變特征的成因尚不清楚，這非常具有挑戰性。
3月7日，發(fā)表在《Cell》雜志上的一項論文中，來(lái)自Wellcome Sanger研究所的研究人員和他們的合作者研究了1001種人類(lèi)癌細胞系和577種人類(lèi)癌癥移植物的基因組序列，發(fā)現了在人類(lèi)癌癥中的一種主要突變模式，發(fā)生在癌細胞株的爆發(fā)中。但這些突變爆發(fā)的原因仍是未解之謎。
這一結果意義深遠，讓科學(xué)家能夠直接在人類(lèi)癌細胞中研究導致癌癥發(fā)展的突變原因。進(jìn)一步了解這些突變過(guò)程，可以幫助研究人員找到研究癌癥預防和治療的新途徑。
具體來(lái)說(shuō)，研究人員研究了1001個(gè)人類(lèi)癌細胞系和577種人類(lèi)癌癥移植物的基因組序列，包括在癌癥研究和治療測試中應用最廣泛的模型。他們使用了所有已知的突變信號，并對每個(gè)癌癥模型中存在的特征進(jìn)行了標注。這一研究讓科學(xué)家們能夠選擇特定的細胞系，并研究癌細胞中每一種突變模式是如何隨著(zhù)時(shí)間而變化的。
他們發(fā)現，來(lái)自已知外部因素（如吸煙或紫外線(xiàn)）的突變特征不再在細胞系中產(chǎn)生時(shí)，而大多數與細胞內部因素相關(guān)的特征仍在以穩定的速度產(chǎn)生。然而，令人驚訝的是，他們發(fā)現，與DNA編輯蛋白APOBEC相關(guān)的兩個(gè)常見(jiàn)突變特征，實(shí)際上在細胞系中會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移開(kāi)啟和關(guān)閉，他們將這種現象稱(chēng)為“偶發(fā)性突變（episodic mutagenesis）”。
APOBEC DNA編輯酶是先天免疫系統的一部分，通過(guò)引起HIV等病毒的突變保護我們免受感染，從而在病毒基因組中留下APOBEC突變特征。與APOBEC相似的特征是癌癥的一種主要突變模式，在70%以上的癌癥類(lèi)型中都有發(fā)現。對此，有一種理論認為，病毒或炎癥可以激活酶來(lái)改變人類(lèi)基因組。然而，細胞系不受炎癥的影響，也沒(méi)有發(fā)現病毒，這表明這與其他因素有關(guān)。
論文的第一作者、來(lái)自Wellcome Sanger研究所的Mia Petljak博士說(shuō)：“人類(lèi)DNA中的突變特征代表了過(guò)去發(fā)生的突變過(guò)程的痕跡。在對細胞系隨時(shí)間變化的突變特征進(jìn)行的第一次系統研究中，我們發(fā)現，以前與APOBEC酶相關(guān)的特征是唯一的突變，這些突變是突然發(fā)生的。隨著(zhù)時(shí)間的推移，不斷產(chǎn)生與APOBEC相關(guān)和其他特征的細胞系現在為我們和其他研究小組提供了一套強大的工具來(lái)研究人類(lèi)癌癥的根源——突變的起源。”
來(lái)自Wellcome Sanger研究所的作者Peter Campbell博士說(shuō)：“通過(guò)對1000多個(gè)公開(kāi)可用的癌細胞株進(jìn)行變異特征信息的注釋?zhuān)覀優(yōu)檠芯窟@些特征背后的生物學(xué)機制提供了有史以來(lái)的資源?，F在，研究人員將能夠選擇正確的細胞系進(jìn)行研究，并系統地敲除單個(gè)基因，以研究隨著(zhù)時(shí)間的推移，這將如何影響任何突變特征的產(chǎn)生。”
英國癌癥研究中心的發(fā)現研究主任David Scott博士說(shuō):“這個(gè)國際團隊已經(jīng)建立了一個(gè)巨大的基因庫，其中包含了支持癌癥的基因密碼?？茖W(xué)家隨時(shí)都可以利用這些基因信息從基因庫中‘檢出’癌細胞，來(lái)研究這些疾病的具體病因。癌癥是一個(gè)全球性的問(wèn)題，需要一個(gè)全球性的解決方案。”
Wellcome Sanger研究所的首席作者M(jìn)ike Stratton教授說(shuō)：“人類(lèi)癌癥細胞株具有導致癌癥的突變過(guò)程的特征。我們研究這些特征的成因將有助于更好地理解癌癥的起源。如果我們能確定是什么觸發(fā)了這些突變過(guò)程，就有可能避免或限制這它，從而有助于預防癌癥。”
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