肥胖是一種疾病，影響著(zhù)全球6.5億人。當我們看著(zhù)體重秤上的數字感慨，非常想知道為什么會(huì )變胖，為什么我們會(huì )比別人更容易胖?？茖W(xué)家們也在試圖找出答案。
近日，洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家與西奈山醫學(xué)院合作者發(fā)現，在小鼠身上，調節瘦素（Leptin）分泌的細胞機制發(fā)生改變，可能會(huì )導致一種肥胖。而這種肥胖可以用瘦素療法進(jìn)行治療。來(lái)自人類(lèi)遺傳學(xué)研究的證據進(jìn)一步表明，類(lèi)似的機制可能導致一部分患者肥胖。
研究結果以“Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity”為題發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
瘦素如何調節肥胖？
瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素，是機體抵抗肥胖的重要物質(zhì)，可抑制食欲、維持體重和血糖平衡。25年前，洛克菲勒基金會(huì )科學(xué)家Marilyn M. Simpson教授發(fā)現了瘦素。“我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于瘦素的知識，”研究助理、論文主要作者Olof Dallner表示，“但是圍繞它的作用機制卻一直是個(gè)謎。”
據了解，編碼瘦素的基因受相鄰的DNA序列和調控因子的調控，這些調控因子在脂肪細胞中激活瘦素基因，并控制瘦素的生成量。在探索這一過(guò)程時(shí)，Dallner和他的同事們將注意力集中在其中一個(gè)調節因子上，即長(cháng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNA，簡(jiǎn)稱(chēng)lncRNA)。
當研究人員設計了沒(méi)有這種特定lncRNA的小鼠并喂以高脂肪食物時(shí)，結果發(fā)現小鼠變胖了，它們脂肪細胞產(chǎn)生的瘦素水平明顯減少。這一不尋常的發(fā)現向科學(xué)家們表明，如果沒(méi)有lncRNA的幫助，瘦素基因無(wú)法表達正常水平的瘦素。相比之下，一組喂食相同食物的對照組小鼠體重增加，并產(chǎn)生了預期水平的瘦素。
此外，當這些低瘦素水平小鼠接受瘦素注射治療時(shí)，它們的體重減輕了。換句話(huà)說(shuō)，瘦素“治愈”了它們。研究人員說(shuō)，這提出了一種令人興奮的可能性，即一些由類(lèi)似的基因異常導致肥胖的人也可以通過(guò)瘦素療法減肥。瘦素的一種藥物形式在2014年獲得了FDA的批準。
一項全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的大型研究的數據也證實(shí)了這一觀(guān)點(diǎn)——確實(shí)存在具有這種潛在瘦素抑制突變的肥胖人群。該研究包括4.6萬(wàn)多人的完整基因圖譜，結果顯示， lncRNA發(fā)生改變的人，瘦素水平較低。
一種潛在的治療方法
“目前，尚不清楚有多少肥胖患者是瘦素基因失調造成的，但我們有理由相信，瘦素可能導致多達10%的肥胖病例。”Dallner如是說(shuō)道。
Dallner花了近9年時(shí)間致力于這項研究。對他來(lái)說(shuō)，肥胖人群的異質(zhì)性（不同的人因為不同的原因而肥胖）是這項研究中最有趣的發(fā)現。他說(shuō)，“我們開(kāi)始研究小老鼠體內的瘦素基因，最后得出的結論是，不同的機制可能結果也不一樣。”
他進(jìn)一步解釋說(shuō)，大多數肥胖的人會(huì )對瘦素產(chǎn)生抗藥性（瘦素通常會(huì )抑制他們的食欲），因為他們有很多脂肪。脂肪細胞產(chǎn)生大量瘦素，隨著(zhù)激素的累積，大腦似乎停止了對瘦素的反應。但是有很大一部分人肥胖，他們的瘦素水平相對較低。我們現在認為，他們中的許多人可能擁有這些或類(lèi)似的基因變異，影響瘦素基因的表達。這使得他們從早期就開(kāi)始減少瘦素水平，容易比其他人更饑餓。
然而，這些人對這種激素仍然很敏感。早期的臨床研究表明，瘦素水平較低的肥胖者在接受瘦素治療后，體重確實(shí)顯著(zhù)減輕。但到目前為止，人們還不清楚這些病例背后可能的機制。
雖然lncRNA和瘦素基因之間的確切相互作用還不清楚，但毫無(wú)疑問(wèn)，這兩者是有聯(lián)系的。Dallner說(shuō)，“當我們研究lncRNA時(shí)，我們意識到它完全與瘦素共同調控。它在瘦素表達的地方表達。瘦素下降時(shí)，lncRNA下降，反之亦然。”
總之，這項研究提供了第一個(gè)實(shí)驗證據，證明肥胖的發(fā)病機制與糖尿病一樣，可能是由瘦素抵抗或瘦素表達減少引起的。此外，研究結果表明，即使瘦素水平升高的個(gè)體，只要他們的脂肪量低于正常水平，也可能對瘦素治療產(chǎn)生反應。因此，這些發(fā)現對瘦素治療部分肥胖的潛在作用具有直接意義。
又到了春暖花開(kāi)，藏不住肉的季節。三月不減肥，全年徒傷悲。來(lái)吧，讓我們運動(dòng)起來(lái)，甩肉正當時(shí)。
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