【新聞事件】：
今天Scholar Rock宣布其TGFbeta1抗體SRK-181將成為該公司首個(gè)進(jìn)入臨床的在研產(chǎn)品。SRRK宣稱(chēng)很多實(shí)體瘤過(guò)度表達TGFbeta，是TME免疫抑制和PD-1藥物耐藥的主謀之一。臨床前和臨床研究顯示TGFbeta限制殺傷性T細胞進(jìn)入TME，SRK-181高選擇性地中和TGFbeta1、對其它亞型活性較低。在臨床前動(dòng)物模型雖然沒(méi)有單方活性，但與PD-1抗體聯(lián)用對PD-1耐藥腫瘤殺傷力巨大，而且安全性不錯。今天SRRK上揚8%。
【藥源解析】：
現在TGFbeta正在成為一個(gè)熱門(mén)免疫療法靶點(diǎn)，小公司除了SRRP還有Formation Biologics, Isarna，Venn等參與。大公司禮來(lái)、輝瑞、諾華也有抗體或激酶抑制劑與PD-1組合在臨床開(kāi)發(fā)中。上個(gè)月葛蘭素以首付3.42億美元、總值可達42億美元獲得了德國默克公司所謂的Y-trap、PD-L1/TGFbeta雙功能抗體M7824的合作開(kāi)發(fā)權被認為是對這個(gè)靶點(diǎn)的一個(gè)重要肯定，M7824則被認為是德國默克最重要的在研產(chǎn)品。SRRK除了用TGF抗體擴展PD-1應答人群，也在纖維化領(lǐng)域探索。去年年底吉利德以8000萬(wàn)美元首付、2500萬(wàn)近期里程金、和總額最多可達14億的各種里程金獲得SRRP三個(gè)TGFbeta抗體在纖維化疾病全球權益的獨家優(yōu)先收購權。
TGFbeta是上世紀70年代發(fā)現的生長(cháng)因子，最早發(fā)現能讓正常細胞向腫瘤細胞轉化、故得名。但是后來(lái)的研究顯示TGFbeta功能繁雜、表達廣泛、有些功能根據細胞環(huán)境不同可能截然相反，不僅對不同細胞功能不同、即使對同一類(lèi)細胞根據環(huán)境不同既可以抑制也可促進(jìn)增長(cháng)。TGF與受體結合后激活轉錄因子SMAD，但具體啟動(dòng)哪些基因的表達得看在該環(huán)境中SMAD眾多輔酶的哪些起主要作用。具體到腫瘤也不是每種腫瘤中TGF的功能都一樣，但很多腫瘤TGF表達高、SMAD通路處于高活性狀態(tài)是事實(shí)。雖然腫瘤對TGF耐受機理不清，但收益是比較清楚的。如上所講TGF令殺傷性T細胞更難進(jìn)入TME，也可能誘導Treg的增生。M7824的臨床前研究顯示TGF對NK細胞也有抑制作用。
抑制TGF這樣重要調控因子的安全性一直是個(gè)擔心，TGFbeta敲除小鼠自身免疫嚴重。TGFbeta家族龐大，配體家族共有33個(gè)成員、受體有三大類(lèi)，如何切入、藥物選擇性要優(yōu)化到多高不好準確定義。后來(lái)發(fā)現小鼠長(cháng)期使用TGF抗體副作用并不大，而且抑制腫瘤轉移。只是在PD-1藥物之前TGF孤掌難鳴，很多藥廠(chǎng)因為當時(shí)有路徑更清楚的靶點(diǎn)可以追逐都沒(méi)有太努力推動(dòng)TGF產(chǎn)品線(xiàn)。葛蘭素當年也有一個(gè)小分子TGF抑制劑但放棄了，現在補交學(xué)費。最早進(jìn)入三期臨床的是個(gè)叫做trabedersen的反譯RNA藥物、副作用嚴重，但是TGF還是這個(gè)早期A(yíng)SO藥物或其遞送系統本身有毒不好說(shuō)?，F在M7824已經(jīng)開(kāi)始了與K藥的頭對頭試驗，這是現在制藥界最難的考試之一。如果通過(guò)這個(gè)考試，很多有關(guān)TGF的爭議將隨風(fēng)而去。
抗TGF藥物肯定在某些情況下會(huì )降低TME免疫抑制，但找到這些清楚定義的合適腫瘤并不容易。施貴寶最近終止了與Rigel在TGF抗體的合作，因為找不到有足夠安全窗口的劑量。多數腫瘤藥物的TI即使不是1、但也不一定能到2，有一定TI的適應癥本來(lái)就很難找，一個(gè)藥物、一個(gè)適應癥沒(méi)有窗口不等于其它藥物在其它適應癥也沒(méi)有。TGF的生物過(guò)程無(wú)疑很復雜，但并不一定比其它靶點(diǎn)更復雜。只是復雜性在開(kāi)發(fā)前端已經(jīng)很明顯，任何機理都和徒手攀巖差不多。擴大PD-1藥物應答人群將是未來(lái)一段時(shí)間內制藥界最重要的工作，因為其持久深度應答的特性誘惑太大了。
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