新聞事件
16日，《自然藥物發(fā)現》發(fā)表一篇介紹NIH一個(gè)叫做ASPIRE的新計劃的文章，這是NIH加快理解生物系統、改善標準療法欠佳疾病患者治療諸多計劃中的一個(gè)。ASPIRE全稱(chēng)為創(chuàng )新探索之特殊平臺，已經(jīng)去年開(kāi)始在與處方藥濫用相關(guān)的中樞藥物研究試點(diǎn)。作者說(shuō)定義生物活性空間依靠生物、化學(xué)、信息處理、和自動(dòng)化，后兩者最近進(jìn)展很快、令篩選通量提高了幾個(gè)數量級。但合成化學(xué)現在成了瓶頸，過(guò)去一個(gè)世紀活性化合物數量只增加10倍。這導致只有3%的靶點(diǎn)有藥物上市，只有7%的靶點(diǎn)可能有小分子藥物，所以擴展小分子成藥空間是個(gè)關(guān)鍵工作。作者認為自動(dòng)化、人工智能、遠程操作等技術(shù)的整合可以增加合成通量，允許化學(xué)家把時(shí)間花在解決更復雜藥物發(fā)現問(wèn)題上。
藥源解析
有人估計藥物大小的穩定小分子化合物數量在10的60次方個(gè)，據說(shuō)要把這么多化合物每個(gè)合成幾毫克整個(gè)太陽(yáng)系的物質(zhì)都不夠，能夠比較現實(shí)合成的化合物數量比這少得多。當然現在的篩選技術(shù)不一定要求毫克級的化合物，DEL篩選只要百億分之一毫克左右。但DEL庫的多樣性十分有限，真正擴展化學(xué)空間的傳統合成確實(shí)如作者所言基本是手工操作。利用人工智能設計、操作化學(xué)反應已經(jīng)有人在做、這是前年Martin Burke教授提出化學(xué)登月計劃的一部分，合成機器人的雛形也已經(jīng)有人做出來(lái)。利用自動(dòng)化合成的DEL組合化學(xué)合成幾十億的化合物庫很常見(jiàn)，據報道的DEL化合物庫有40兆個(gè)成員。
業(yè)界基本認同無(wú)論多復雜的分子都可以合成出來(lái)，所以有機合成很長(cháng)時(shí)間以來(lái)被認為是個(gè)成熟學(xué)科，很少有人認為合成是新藥發(fā)現的瓶頸。但能合成幾乎任何化合物不一定說(shuō)明能在規定時(shí)間、規定地點(diǎn)合成所有需要的化合物，這如同理財專(zhuān)家說(shuō)你給我一塊錢(qián)我能讓你變成百萬(wàn)富翁。雖然理論上沒(méi)錯但是需要等300年的時(shí)間（5%的年利息可以讓1塊錢(qián)300年后變成100多萬(wàn)）。事實(shí)上早就有人就呼吁擴大成藥化學(xué)空間，因為絕大多數已經(jīng)合成出來(lái)的化合物都擠在非常狹小的化學(xué)空間內、令新型靶點(diǎn)的篩選面臨巨大挑戰。磷酸酶、表觀(guān)遺傳蛋白、轉錄因子等與疾病高度相關(guān)的蛋白經(jīng)常什么也篩不到，所以有了不成藥靶點(diǎn)這個(gè)說(shuō)法。這本是個(gè)邏輯上講不通的概念，因為you can’t prove negative。
但人窮志短，因為絕大部分化學(xué)空間確實(shí)無(wú)法企及大家也只能認同很多靶點(diǎn)現在無(wú)法成藥這個(gè)事實(shí)。NIH這個(gè)計劃確實(shí)可能在一定程度上擴展化學(xué)空間，DEL的成功可以算是這個(gè)策略的概念驗證。DEL因為受到可使用化學(xué)反應的限制分子骨架通常比較簡(jiǎn)單，但也經(jīng)常篩到很好先導物。這個(gè)經(jīng)驗說(shuō)明一個(gè)與藥物化學(xué)常識相悖的重要道理，那就是即使簡(jiǎn)單骨架、或非優(yōu)勢骨架，只要衍生物數量達到一定閾值也可能發(fā)現優(yōu)質(zhì)化合物。所以如果整合正在興起的AI、自動(dòng)化、流動(dòng)合成等技術(shù)，ASPIRE是可能擴展活性化學(xué)空間的。
ASPIRE可以放大已有分子骨架的產(chǎn)出，但是在骨架水平擴展多樣性是藥物化學(xué)更重要的工作，遺憾的這還是個(gè)耗時(shí)耗力的手工活。Schreiber在20年前就提出DOS，但業(yè)界真正響應這個(gè)號召的人很少，去年Baran在自然雜志發(fā)表那個(gè)整合現在最新合成技術(shù)的工作屬于個(gè)別現象。一個(gè)原因是技術(shù)難度和回報的不均衡，Baran那個(gè)工作設計巧妙、但也只合成了80幾個(gè)化合物，這與可能化學(xué)空間比是滄海一粟。擴展分子骨架的技術(shù)含量不好量化，如果只按骨架數量考核有人會(huì )用最簡(jiǎn)單的反應湊數。傳統上全合成領(lǐng)域為了防止有人先打槍后畫(huà)靶子，大家普遍接受的考題是天然產(chǎn)物。但這個(gè)考量體系無(wú)法轉化到DOS，因為目標是未知的。如果按生物活性評價(jià)，任何新骨架與無(wú)已知配體蛋白結合的可能性都很低，結果大家都不及格。建立一個(gè)合理的回報系統可能是比APSIRE更有效的策略。
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