近40年前，人類(lèi)原癌基因首次揭開(kāi)了神秘的面紗：RAS基因作為第一個(gè)被確認的人類(lèi)癌癥元兇，最早在兩種鼠肉瘤病毒中被發(fā)現，并于上世紀80年代初被確認與導致人類(lèi)膀胱癌的基因相同。這一發(fā)現為人類(lèi)腫瘤機制研究帶來(lái)了革命性影響。該基因進(jìn)化保守且機制、結構特殊，超過(guò)30%癌癥患者體內都會(huì )表達該基因突變。數十年來(lái)，科學(xué)家已就EGFR、BCL等常見(jiàn)原癌基因，開(kāi)發(fā)了數代抑制劑類(lèi)靶向藥物；但上市新藥中，RAS靶向抑制劑的身影卻依然缺位。
就在2019開(kāi)年之際，生物新銳Mirati Therapeutics傳來(lái)好消息，其原創(chuàng )新藥MRTX849正是靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白，目前該項目管線(xiàn)已進(jìn)入1/2期臨床試驗，治療攜帶相關(guān)基因突變的晚期實(shí)體瘤患者。
探秘史上最難成藥的原癌基因堡壘
美國科學(xué)院院士、細胞療法教父Carl June教授曾在《新英格蘭醫學(xué)雜志》撰文，他將突變的RAS基因描述為一種神奇的藥物靶標，因為該突變廣泛表現于多種腫瘤組織，且多發(fā)生于癌癥早期；但長(cháng)期以來(lái)，相關(guān)小分子靶向藥、抗體藥、**的研發(fā)卻挑戰重重，因此他認為在過(guò)去很長(cháng)的時(shí)間內，RAS家族是一種“不可成藥的蛋白（The Undruggable RAS）”。
RAS（Rat Sarcoma）家族蛋白廣泛表達于各類(lèi)真核生物，有兩種表現形式：非激活狀態(tài)下GDP（二磷酸鳥(niǎo)苷）結合形式和激活狀態(tài)下的GTP（三磷酸鳥(niǎo)苷）結合形式。RAS蛋白正是通過(guò)兩種表現形式之間的切換，來(lái)調控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在內的多個(gè)下游通路，從而影響細胞的生長(cháng)和分化，以及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。RAS基因在胰 腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌等多種癌細胞中突變率極高，還會(huì )使患者對其他靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。
對于RAS蛋白的突變形式和信號通路研究，近年來(lái)分子生物學(xué)已取得重大進(jìn)展，然而開(kāi)發(fā)相關(guān)的靶向藥物卻依然挑戰重重。在化學(xué)藥開(kāi)發(fā)方向，由于RAS蛋白結構平滑，其表面結合小分子的疏水性口袋并不明顯；在生物藥開(kāi)發(fā)方向，抗體藥穿透細胞膜靶向RAS蛋白，藥物遞送效率也有很大的提升空間。所以不少研究者曾試圖另辟蹊徑，希望研究藥物抑制RAS蛋白與SOS1或RAF等下游信號蛋白的結合等，然而相關(guān)研究合成的先導化合物與RAS蛋白親和性卻不盡人意。
目前人們發(fā)現RAS家族蛋白主要分為三大類(lèi)：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS突變比例超過(guò)80%，多數KRAS基因突變發(fā)生于12號密碼子。Mirati藥物研發(fā)副總裁Matthew Marx博士表示：“MRTX849的靶標正是KRAS G12C突變蛋白，該突變在肺癌、尤其是非小細胞肺癌中比例較大（14%）；此外還在一些結直腸癌（4%）、胰 腺癌（2%）患者體內表達。在美國癌癥人群中，該基因突變發(fā)生率甚至大于A(yíng)LK、RET、TRK基因突變總和，因此相關(guān)病患人群中存在重大未滿(mǎn)足的醫學(xué)需求。”
千里挑一：超級小分子共價(jià)結合“不可成藥蛋白”
面對KRAS蛋白成藥性的難點(diǎn)，Mirati從基礎科學(xué)的最新進(jìn)展中找到了突破口。Matthew Marx博士回憶起最初找到新發(fā)現的驚喜：“加州大學(xué)舊金山分校Kevan Shokat教授，曾帶領(lǐng)其團隊在知名刊物發(fā)表論文，驗證特殊化合物可通過(guò)共價(jià)鍵綁定KRAS G12C突變蛋白。由此啟發(fā)，我們通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)Kevan Shokat團隊的發(fā)現，可通過(guò)共價(jià)化合物靶向KRAS突變基因12號密碼子編碼的半胱氨酸，并填滿(mǎn)II號分子開(kāi)關(guān)區域一個(gè)可擴張的疏水結合口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會(huì )被不可逆地鎖定在失活狀態(tài)，從而阻斷依賴(lài)該蛋白的信號通路和癌細胞生存能力。”
從學(xué)術(shù)成果到可驗證的實(shí)驗模型，再到最終實(shí)現轉化醫學(xué)的成果，是一個(gè)漫長(cháng)又充滿(mǎn)挑戰的過(guò)程。Matthew Marx博士表示要對靶蛋白實(shí)現高效、特異性的結合效果，必須要尋找分子量較大的化合物，同時(shí)還要保證優(yōu)秀的成藥性：“我們要在與靶蛋白結合的親和力、反應性、選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)屬性等各個(gè)方面達到平衡，還要保證該化合物的高特異性，不會(huì )綁定其他蛋白從而避免脫靶**。而從學(xué)術(shù)研究到臨床轉化的道路上，Matthew Marx博士肯定了藥明康德研究服務(wù)部藥物研發(fā)國際服務(wù)部（IDSU）和化學(xué)服務(wù)部（CSU）團隊為MRTX849化學(xué)合成做出的努力與貢獻。
2017年底，Mirati鑒定出兩個(gè)臨床前候選藥物（Preclinical candidate），藥明康德IDSU武漢FTE-Mirati團隊協(xié)助合作伙伴，為關(guān)鍵的動(dòng)物毒理實(shí)驗各合成80克化合物，其中一款被成功選中推入臨床。“從提名臨床前候選藥物到該項目最終進(jìn)入臨床試驗僅歷時(shí)1年左右，”Matthew Marx博士說(shuō)道：“這也得益于藥明康德測試事業(yè)部旗下，專(zhuān)門(mén)針對新藥臨床前研究項目成立，整合了臨床前一體化分析測試服務(wù)的WIND（WuXi IND）平臺。”
非小細胞肺癌、結直腸癌患者體內KRAS和KRAS G12C蛋白突變比例分析（圖片來(lái)源：Mirati官網(wǎng)）
RAS蛋白研究復興，前沿療法蓄勢待發(fā)
MRTX849的1/2期臨床試驗中，首位患者已于今年1月入組。談到臨床進(jìn)展，Matthew Marx博士預計今年下半年可公布第一階段研究的初步數據：“此次啟動(dòng)的1/2期臨床試驗，在KRAS G12C陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者中展開(kāi)，評估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、和初步抗腫瘤活性。我們希望首先確認單藥療效，然后再在未來(lái)考慮與其他藥物和療法聯(lián)用。”
在小分子靶向藥物之外，還有不少研究者將目光瞄準了針對RAS蛋白的其他前沿療法，包括開(kāi)發(fā)合成致死抑制劑、RNA干擾療法、T細胞過(guò)繼療法等?！蹲匀弧冯s志曾刊登丹娜-法伯癌癥研究所William C. Hahn教授團隊的基礎研究，證明TBK1蛋白可能通過(guò)NF-κB通路產(chǎn)生促生存信號，在動(dòng)物實(shí)驗中顯示出與KRAS蛋白對腫瘤細胞的合成致死作用。關(guān)于RNA干擾療法，美國MD安德森癌癥中心利用人體內CD47外泌體蛋白作為遞送載體，特異性靶向胰 腺癌KRAS突變蛋白，改善了小鼠模型的總生存期。腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte）療法的進(jìn)展，則主要來(lái)自癌癥免疫泰斗Steven Rosenberg博士團隊，從肺部腫瘤中分離靶向KRAS G12突變的腫瘤浸潤淋巴細胞，修飾、擴增、篩選后回輸到患者體內，顯示該細胞過(guò)繼療法可使腫瘤消退維持數月之久。
談到這些不同方向的前沿療法，Matthew Marx博士覺(jué)得整個(gè)團隊有幸處于一個(gè)新發(fā)現蓬勃噴涌的時(shí)代：“經(jīng)過(guò)醫學(xué)界30余年的不懈努力，我相信未來(lái)會(huì )有KRAS抑制劑問(wèn)世，這不僅包括更多選擇性綁定KRAS G12C突變的共價(jià)化合物，也會(huì )看到針對其他KRAS G12突變亞型的靶向藥物或尖端療法。希望更多優(yōu)秀的療法能取得堅實(shí)的臨床前驗證數據，并最終進(jìn)入臨床管線(xiàn)，成為廣譜抗癌療法上市，并為病患造福！”
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