近日，國外醫藥網(wǎng)站FiercePharma發(fā)布一份2019年可能在美國面臨專(zhuān)利挑戰風(fēng)險的10大藥品清單，羅氏抗癌“三駕馬車(chē)”上榜，吉利德也有兩款產(chǎn)品在列，輝瑞、GSK家喻戶(hù)曉的明星藥再次出現。從10大品牌藥2018年全球銷(xiāo)售情況看，一半以上的藥品銷(xiāo)售額同比去年下滑，隨著(zhù)專(zhuān)利保護到期，多個(gè)仿制藥獲批上市，這10大藥品在2019年將面臨更大的銷(xiāo)售危機。那么這10大明星藥在國內研發(fā)進(jìn)展如何？

表1：2019年將在美國失去市場(chǎng)獨占權的10大品牌藥

       從FiercePharma發(fā)布的藥品清單可看出，一半以上的藥品預計會(huì )在2019年年中或下半年失去在美國市場(chǎng)的獨占權；從2018年全球銷(xiāo)售情況看，一半以上的藥品出現銷(xiāo)售額下滑的情況，隨著(zhù)專(zhuān)利到期，多個(gè)仿制藥獲批上市，其在2019年的銷(xiāo)售將更加不容樂(lè )觀(guān)；與此同時(shí)，一半以上的藥品已成功進(jìn)入中國國內市場(chǎng)，且有些藥品取得了不錯的銷(xiāo)售額業(yè)績(jì)，比如羅氏的“三駕馬車(chē)”。

       羅氏抗癌“三駕馬車(chē)”：美羅華、赫賽汀、安維汀

       利妥昔單抗是一種靶向于CD20的單克隆抗體，其在歐洲、美國、中國均已受到生物類(lèi)似藥的威脅。2017年初，歐洲批準首個(gè)美羅華生物類(lèi)似藥上市，2018年美羅華在歐洲市場(chǎng)的銷(xiāo)售額大幅下滑，降幅達到47%；2018年11月底，FDA批準美國市場(chǎng)首個(gè)利妥昔單抗生物類(lèi)似藥Truxima上市；2019年2月25日，復星醫藥利妥昔單抗獲得國家藥監局批準，成為國內首個(gè)獲批上市的生物類(lèi)似藥。

表2：已申報上市或進(jìn)入III期的利妥昔單抗生物類(lèi)似藥

       美羅華于2008年4月21日獲得國家藥監局批準進(jìn)口，2017年該產(chǎn)品通過(guò)談判降價(jià)進(jìn)入醫保，近幾年來(lái)，美羅華在中國公立醫療機構終端銷(xiāo)售額逐年看漲，2018年有望突破30億元大關(guān)。據米內網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫，目前國內有16家企業(yè)布局利妥昔單抗生物類(lèi)似藥，復星醫藥捷足先登，其申報的彌漫性大B細胞淋巴瘤適應癥已獲批上市，另一適應癥類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎也進(jìn)行到臨床III期，此外，正大天晴、海正藥業(yè)、信達生物等6家企業(yè)針對彌漫性大B細胞淋巴瘤適應癥的產(chǎn)品均已進(jìn)入III期臨床。

       曲妥珠單抗是一種HER2受體拮抗劑，其在歐洲、美國已有生物類(lèi)似藥獲批上市。2017年11月，歐盟批準曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥Ontruzan上市，2018年赫賽汀在歐洲及日本市場(chǎng)銷(xiāo)售額同比去年下滑16%。羅氏在2018年財報中表示，赫賽汀的銷(xiāo)售動(dòng)力主要來(lái)自于美國和中國市場(chǎng)，面對越來(lái)越多生物類(lèi)似藥的沖擊，2019年赫賽汀將面臨更大的銷(xiāo)售危機。

表3：已申報上市或進(jìn)入III期的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥

       赫賽汀于2002年9月5日獲得國家藥監局批準進(jìn)入國內市場(chǎng)，2017年以近70%的降幅進(jìn)入醫保，近幾年來(lái)在中國公立醫療機構終端的銷(xiāo)售情況良好，為羅氏的業(yè)績(jì)提供了不小的增力。目前國內市場(chǎng)有超過(guò)10家企業(yè)在布局赫賽汀生物類(lèi)似藥，速度最快的是三生國健，其上市申請已于2018年9月10日獲得CDE承辦受理，并被納入優(yōu)先審評。此外，還有正大天晴、復宏漢霖、嘉和生物、海正藥業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)入III期臨床，適應癥均為乳腺癌。

       貝伐珠單抗是一種血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）抑制劑，相比于美羅華、赫賽汀，安維汀面臨的處境沒(méi)有那么緊迫，其在2018年全球銷(xiāo)售額同比去年仍有所上漲，但在2017年9月，FDA批準首款安維汀生物類(lèi)似藥Mvasi上市，2018年Mvasi在歐盟獲批上市，這或對安維汀2019年的銷(xiāo)售額帶來(lái)一定沖擊。

表4：已申報上市或進(jìn)入III期的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥

       安維汀于2010年2月26日獲得國家藥監局批準進(jìn)入國內市場(chǎng)，近三年來(lái)，該產(chǎn)品在中國公立醫療機構終端的銷(xiāo)售額突飛猛進(jìn)，年均增長(cháng)率達到兩位數，2017年以近60%的降幅納入國家醫保目錄，增量可期。目前國內市場(chǎng)有超過(guò)20家企業(yè)在布局安維汀生物類(lèi)似藥，齊魯制藥、信達生物已提交上市申請，此外正大天晴、恒瑞醫藥、復宏漢霖等9家企業(yè)均進(jìn)行到III期臨床試驗，布局的適應癥包括肺癌、直腸癌等。

       輝瑞、GSK：再次出現的樂(lè )瑞卡、舒利迭

       輝瑞的普瑞巴林膠囊（Lyrica/樂(lè )瑞卡）和葛蘭素史克的沙美特羅替卡松（Advair/舒利迭）這兩個(gè)家喻戶(hù)曉的品牌藥再次出現在2019年的清單中。Lyrica原本是在去年底失去專(zhuān)利保護，但一項兒科適應癥將其專(zhuān)利保護延長(cháng)了6個(gè)月時(shí)間。葛蘭素史克在經(jīng)歷數次推延之后，最終也將面臨Advair的仿制藥競爭。

       普瑞巴林自上市以來(lái)一直保持穩步增長(cháng)的狀態(tài)，曾為輝瑞貢獻近10%的銷(xiāo)售額，2018年Lyrica全球銷(xiāo)售額49.7億美元，其中在美國實(shí)現銷(xiāo)售額35億美元，為了延長(cháng)該產(chǎn)品在美國的獨占期，輝瑞致力于兒科獨占性權利，將其專(zhuān)利保護期延長(cháng)6個(gè)月。

圖1：2013-2017年中國公立醫療機構終端普瑞巴林銷(xiāo)售情況（單位：萬(wàn)元）

       普瑞巴林于2010年7月獲得國家藥監局批準進(jìn)口，商品名為樂(lè )瑞卡，用于治療皰疹后神經(jīng)痛。2017年中國公立醫療機構終端普瑞巴林銷(xiāo)售額為1.72億元，同比去年增長(cháng)122.81%。目前國內市場(chǎng)除了原研廠(chǎng)家輝瑞，重慶賽維藥業(yè)的產(chǎn)品也已獲批生產(chǎn)。

圖2：普瑞巴林申報情況

       目前，國內企業(yè)針對普瑞巴林原料藥及制劑（包括膠囊劑、緩釋膠囊劑、緩釋片劑、分散片等）提交的注冊申請有很多，較早獲得臨床批準的企業(yè)有徐州恩華藥業(yè)、重慶醫工院、福建省力菲克藥業(yè)、上海臣邦醫藥等。

       沙美特羅替卡松含支氣管擴張劑沙美特羅與吸入皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松，用于可逆性阻塞性氣道疾病的規則治療，包括成人和兒童哮喘。Advair在2013年達到銷(xiāo)售峰值，全球銷(xiāo)售收入52.74億英鎊，之后銷(xiāo)售額逐年遞減，2018年其全球銷(xiāo)售額為24.22億英鎊。葛蘭素史克在經(jīng)歷數次推延之后，最終也將面臨Advair的仿制藥競爭，來(lái)自邁蘭的一款仿制藥Wixela已經(jīng)獲得FDA批準，即將推向市場(chǎng)。

圖3：2013-2017年中國公立醫療機構終端沙美特羅替卡松銷(xiāo)售情況（單位：萬(wàn)元）

       反觀(guān)國內市場(chǎng)，近幾年來(lái)沙美特羅替卡松在中國公立醫療機構終端銷(xiāo)售額有所回落，但基本保持在13億-14億元，目前國內市場(chǎng)僅原研廠(chǎng)家葛蘭素史克的產(chǎn)品有上市銷(xiāo)售，銷(xiāo)售劑型包括粉吸入劑及氣霧劑。

       目前在國內市場(chǎng)已有多家企業(yè)布局沙美特羅替卡松仿制藥，恒瑞、正大天晴、長(cháng)風(fēng)藥業(yè)、歐米尼醫藥等企業(yè)按仿制藥4類(lèi)提交沙美特羅替卡松粉吸入劑的上市申請，山東京衛制藥按仿制藥6類(lèi)提交沙美特羅替卡松粉吸入劑、氣霧劑、粉霧劑的上市申請，目前已獲批臨床。

       吉利德：“吉二代”夏帆寧、Letairis

       三代丙肝藥物曾為吉利德帶來(lái)業(yè)績(jì)的快速增長(cháng)，但近年來(lái)表現得差強人意。2015年“吉一代”全球銷(xiāo)售額開(kāi)始縮水，2016年“吉一代”、“吉二代”紛紛上演大衰退，如今“吉三代”也難逃厄運。據吉利德財報，2018年公司丙肝藥物收入占總收入比重及增速均不理想，“吉三代”實(shí)現收入19.66億美元，下滑44%，“吉二代”實(shí)現收入12.22億美元，下滑72%，“吉一代”未單獨披露數據。

       “吉二代”夏帆寧于2018年11月獲得國家藥監局批準進(jìn)口，至此吉利德三代產(chǎn)品均已進(jìn)入國內市場(chǎng)。據米內網(wǎng)MED中國藥品審評數據庫2.0，目前國內市場(chǎng)已有江蘇萬(wàn)邦生化醫藥、上海星泰醫藥、南京正大天晴制藥、北京萬(wàn)生藥業(yè)等企業(yè)按新藥3.2類(lèi)提交臨床申請。

圖4：2014-2018年安貝生坦全球銷(xiāo)售情況（單位：百萬(wàn)美元）

       安貝生坦是一種可選擇性的ETA受體拮抗劑，可聯(lián)合他達拉非用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）。Letairis是吉利德業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)之一，近幾年來(lái)全球銷(xiāo)售額逐年上漲，但增速有所減緩。2018年實(shí)現收入9.43億美元，同比去年增長(cháng)6.31%。

       吉利德首席財務(wù)官曾在2018年第四季度電話(huà)會(huì )議中預測，Letairis的仿制競品將于2019年第二季度上市。

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