在諸多與癌癥相關(guān)的基因里，TP53是被人研究得最為透徹的基因之一。它所編碼的p53蛋白在正常情況下具有“抑癌”的作用。但一旦發(fā)生突變，p53就會(huì )搖身一變，促進(jìn)癌癥的發(fā)展。據估計，超過(guò)50%的人類(lèi)癌癥都帶有p53的突變。其對于癌癥治療的重要意義不言而喻。
順著(zhù)這一思路，許多新藥研發(fā)人員把抗癌的希望寄托在了靶向突變p53上。他們的主要策略可以分為幾種，一種是“矯正”突變p53的功能，讓它們改邪歸正；另一種是“降解”突變p53，消滅犯罪分子。然而，由于p53蛋白本身的突變類(lèi)型實(shí)在太多，這兩種策略至今取得的成效相當有限。
于是，許多科學(xué)家把目光投向了p53的上下游，想要尋找其他潛在的成藥靶點(diǎn)。今日最新的《自然》子刊《Nature Cell Biology》上，就在線(xiàn)發(fā)表了一篇相關(guān)的研究。來(lái)自威斯康辛大學(xué)麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的一支研究團隊發(fā)現了p53的一個(gè)全新調控因子。其官方報道指出，“這為開(kāi)發(fā)靶向藥物打開(kāi)了大門(mén)”。
在這項研究中，科學(xué)家們發(fā)現當細胞由于DNA損傷或是其他原因處于應激狀態(tài)下時(shí)，一種叫做PIPKI-α的酶會(huì )與p53相結合，并生產(chǎn)一類(lèi)名為PtdIns(4,5)P2的脂質(zhì)分子。這類(lèi)脂質(zhì)分子同樣會(huì )與p53結合，并促進(jìn)后者與一些熱休克蛋白結合，讓p53蛋白變得穩定。
這個(gè)發(fā)現有啥意義呢？原來(lái)，突變的p53蛋白不僅會(huì )導致癌癥，穩定性還會(huì )得到增強，讓人難以清除。然而這些蛋白為什么穩定性會(huì )增強，背后的生物學(xué)機制卻一直沒(méi)有得到闡明。如今，這項研究給了我們一個(gè)解釋。
“熱休克蛋白非常擅長(cháng)讓蛋白穩定下來(lái)，”本研究的作者之一，同時(shí)也是研究熱休克蛋白的專(zhuān)家Vincent L. Cryns教授說(shuō)道：“在我們的研究中，熱休克蛋白與突變p53的結合會(huì )促進(jìn)它們的致癌能力。”
換句話(huà)說(shuō)，如果我們能打亂這條通路，阻礙p53與這些蛋白和脂質(zhì)分子的結合，也許就能讓突變的p53蛋白變得不穩定，將癌癥消弭于無(wú)形。“如果你能消滅突變的p53，就有希望消滅p53驅動(dòng)的癌癥。”本研究的通訊作者Richard A. Anderson教授補充道。
而這一點(diǎn)，也在本研究中得到了證實(shí)！
在一項實(shí)驗里，研究人員們敲除了PIPKI-α，并發(fā)現p53的水平有所下降。當細胞內重新表達PIPKI-α后，p53的水平又有所回升。這表明在應激環(huán)境下，PIPKI-α足以調控p53。
此外利用基因編輯技術(shù)，研究人員們對p53蛋白進(jìn)行修飾，讓它們無(wú)法與PtdIns(4,5)P2脂質(zhì)分子結合。處理之下，盡管TP53的mRNA水平?jīng)]有變化，p53蛋白的水平卻出現了明顯下降，這表明無(wú)法結合這種脂質(zhì)分子的p53蛋白變得不再穩定。
這些積極成果也讓研究人員們進(jìn)一步向未來(lái)進(jìn)發(fā)。目前，他們正在尋找能夠抑制PIPKI-α的分子，它有望成為帶有p53突變的癌癥的治療方案。
“盡管p53是癌癥中最常突變的基因之一，我們仍然沒(méi)有一款能夠特異靶向p53的藥物，” Cryns教授說(shuō)道：“我們發(fā)現的新型分子復合體指出了多條靶向降解p53的道路，這包括了阻止一種激酶和其他分子與p53結合。”
最后，研究人員們還指出了這項研究的一個(gè)有趣之處：通常來(lái)看，脂質(zhì)分子存在于細胞膜上。但在這項研究里，與p53結合的脂質(zhì)分子卻跑到了細胞核里。也許，這是大自然給我們留下的抗癌好幫手。
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