3月21日，頂級醫學(xué)期刊NEJM同時(shí)發(fā)布了兩篇論文，報道了PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合療法用于一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌相關(guān)的進(jìn)展。

圖片來(lái)源：NEJM

       論文一[1]題為“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”，報道了代號為JAVELIN Renal 101的III期研究。該研究納入了先前未接受治療的晚期腎細胞癌患者，將Bavencio+axitinib（阿昔替尼）與標準治療藥物sunitinib（舒尼替尼）進(jìn)行了對比。

       患者以1:1的比例隨機分組。Bavencio+axitinib組患者每2周靜脈注射1次Bavencio 10mg/kg，此外每日2次口服axitinib 5mg；sunitinib組患者每日1次口服sunitinib 50 mg，持續給藥4周（6周一個(gè)療程）。兩個(gè)獨立的主要終點(diǎn)是PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期，其它終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解和安全性。

       共有886名患者接受了評估，其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib聯(lián)合治療，444名患者接受了sunitinib治療。560名PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，Bavencio+ axitinib組和sunitinib組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8和7.2個(gè)月；而納入所有患者一起統計時(shí)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8和8.4個(gè)月。

圖片來(lái)源：NEJM

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       在PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，Bavencio+axitinib組和sunitinib組的客觀(guān)緩解率分別為55.2%和25.5%；而納入所有患者一起統計時(shí)，兩組的客觀(guān)緩解率分別為51.4%和25.7%。

       Bavencio+axitinib組和sunitinib組的總體不良事件發(fā)生率分別為99.5%和99.3%；兩組≥3級嚴重不良事件的發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。

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       研究小組認為：這些數據表明，Bavencio+axitinib作為一線(xiàn)療法較sunitinib作為一線(xiàn)療法可使晚期腎細胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)延長(cháng)。

       論文二[2]題為“Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”，報道了開(kāi)放標簽、III期KEYNOTE-426研究的結果。

       該研究中，861例先前未接受過(guò)治療的晚期腎細胞癌患者按1:1隨機分組。Keytruda+axitinib（n=432）治療組每3周1次靜脈注射Keytruda 200mg，每日2次口服axitinib 5 mg；sunitinib組患者每日1次口服sunitinib 50 mg，持續給藥4周（6周一個(gè)療程）。試驗的主要終點(diǎn)是意向性治療（ITT）人群的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期；關(guān)鍵次要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率。

圖片來(lái)源：NEJM

       中位隨訪(fǎng)12.8個(gè)月后，Keytruda+axitinib組第12個(gè)月的存活患者比例約為89.9%，sunitinib組為78.3%。Keytruda+axitinib組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，sunitinib組為11.1個(gè)月。兩組的客觀(guān)緩解率分別為59.3%和35.7%。Keytruda聯(lián)合axitinib治療的益處與PD-L1的表達無(wú)關(guān)。Keytruda+axitinib組 ≥3級嚴重不良事件的發(fā)生率為75.8%，sunitinib組為70.6%。

       總結來(lái)說(shuō)，研究者們認為，在先前未接受治療的晚期腎細胞癌患者中，與用sunitinib治療相比，Keytruda+axitinib聯(lián)合治療使得患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(cháng)，客觀(guān)緩解率更高。

       在PD-1/PD-L1抗體的競爭中，適應癥大戰非常激烈。收獲最多的Keytruda已拿下十多個(gè)癌種（上表），但目前已被批準用于腎細胞癌治療的PD-1/PD-L1抗體只有Opdivo。

       去年4月，NEJM雜志也披露了Opdivo聯(lián)合Yervoy（ CTLA-4抗體）治療晚期腎細胞癌的數據[3]。

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       代號為CheckMate 214 的III期研究比較了Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療與sunitinib對先前未接受治療的透明細胞晚期腎細胞癌的療效?；颊咭?:1的比例隨機分組，分別接受Opdivo+Yervoy或sunitinib治療。Opdivo 3mg/kg和Yervoy 1mg/kg靜脈注射每3周1次，注射4次后，再注射Opdivo 3mg/kg每2周1次。Sunitinib的給藥方式與JAVELINRenal 101試驗相同。共同主要終點(diǎn)為預后風(fēng)險中等或較差的患者的總生存期、客觀(guān)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。

       1096名患者中，有550名患者被分配到Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組，546名患者被分配到sunitinib組。兩組預后風(fēng)險中等或較差的患者分別為425人和422人。對這類(lèi)患者中位隨訪(fǎng)25.2個(gè)月后，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組的18個(gè)月總生存率為75%，sunitinib組為60%；Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組的中位總生存期未達到，sunitinib組為26個(gè)月。兩組的客觀(guān)緩解率分別為42%和27%，CR分別為9% 和 1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.6個(gè)月和8.4個(gè)月。

圖片來(lái)源：NEJM

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       Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組有93%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，sunitinib組為97%。3級或4級不良事件分別發(fā)生在46%和63%的患者中。此外，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組有22%的患者因治療相關(guān)的不良事件停藥，sunitinib組為12%。

       基于這些數據得出的結論是：在治療預后風(fēng)險中等或較差的先前未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌時(shí)，與用sunitinib治療相比，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療使患者獲得了更高的總生存率和客觀(guān)緩解率。

       腎細胞癌是最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型，占腎癌患者的70%左右。盡管晚期腎細胞癌有相應的治療藥物，但患者的預后仍非常差。大約20%-30%的腎細胞癌患者在初次確診時(shí)已經(jīng)處于轉移的晚期，這類(lèi)患者的5年生存率大約為12%。

       在過(guò)去的10多年里，轉移性腎細胞癌的治療有兩次重大突破：一是VEGF抑制劑；二是檢查點(diǎn)抑制劑。2007年，一項臨床試驗表明VEGF抑制劑sunitinib優(yōu)于IFN-α，之后sunitinib成為一線(xiàn)治療的新標準。2015年，Opdivo被證明優(yōu)于everolimus，并很快成為VEGF抑制劑治療失敗后的二線(xiàn)療法。2018年，FDA基于CheckMate 214研究的數據批準Opdivo+Yervoy聯(lián)合療法一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌。

       目前，默沙東、輝瑞/默克分別已向FDA遞交Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌的上市申請，且Bavencio+ axitinib已獲得突破性療法認定和優(yōu)先審評資格，預定審批期限是2019年6月。

       以上3項臨床試驗數據對比

       對于如何選擇以上三種聯(lián)合治療方案，NEJM在一篇文章中做了分析（表1總結了這些試驗中所有患者群體的主要特征和結果）。文章指出，三項試驗有同樣的對照——sunitinib。比較Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib試驗表明，盡管Keytruda試驗中預后風(fēng)險良好的患者比例更高，但兩種聯(lián)合療法的無(wú)進(jìn)展生存期和客觀(guān)緩解率非常相似；不過(guò)，雖然兩項試驗的隨訪(fǎng)時(shí)間相似，但接受Keytruda+axitinib聯(lián)合治療的患者總生存期顯著(zhù)更長(cháng)。這可能與PD-1抗體的長(cháng)期效應有關(guān)。與Keytruda和Bavencio試驗相比，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療”并未使無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)延長(cháng)，但總生存期顯著(zhù)延長(cháng)，更重要的是，該試驗中，CR更高。

       文章最后還討論了用于轉移性腎細胞癌的生物標志物。一些研究表明，血管生成、效應T細胞響應、IFN-γ響應以及骨髓炎癥基因表達特征可能有助于預測患者對VEGF抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的響應。此外，先前也有研究表明，PD-L1陽(yáng)性也可能預示著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的增加。以上三項試驗中用于評估陽(yáng)性率的方法各不相同，Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療在PD-L1陽(yáng)性轉移性腎細胞癌患者中有效率非常高，但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib試驗并未報道這樣的結果。

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