美國西南大學(xué)的研究人員發(fā)現，有兩種蛋白質(zhì)可以作為 “免疫守門(mén)人”，抑制因對抗慢性感染而可能危及生命的免疫反應。
這兩個(gè)“守門(mén)人”就是轉錄因子SIX1和SIX2，它們激活了胎兒發(fā)育所需的細胞通路，然后轉換到一個(gè)新的“角色”，在成人免疫系統細胞中抑制這些通路。研究結果以“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”發(fā)表在《Nature》雜志上。
文章的通訊作者、西南大學(xué)的微生物學(xué)教授Neal Alto博士表示，“這項工作讓我們深入了解了對限制與不可控炎癥相關(guān)的組織損傷（如敗血癥性休克）所需的分子成分，并揭示了癌細胞在腫瘤發(fā)生過(guò)程中是如何抑制先天免疫系統的。”
轉錄因子是一種蛋白質(zhì)，它與DNA的特定區域相結合，以開(kāi)啟(激活)或關(guān)閉(抑制)基因。“一個(gè)令人驚訝的發(fā)現是，原本對組織和器官發(fā)育至關(guān)重要的轉錄激活劑，轉身變?yōu)槊庖呦到y中的轉錄抑制因子。盡管轉錄因子在生命的不同階段可以有不同的用途，但從胎兒的轉錄激活因子到成人免疫細胞的抑制因子的轉換并不常見(jiàn)。” Alto博士說(shuō)。
他補充說(shuō)，這項工作為控制炎癥提供了一條新的途徑，或有助于新藥開(kāi)發(fā)。同時(shí)，這也可以解釋癌細胞是如何產(chǎn)生化療耐藥性的。
研究人員發(fā)現，這兩種蛋白質(zhì)在與炎癥相關(guān)的基因結合時(shí)會(huì )表現出抑制活性。具體來(lái)說(shuō)，SIX1和SIX2似乎抑制了身體的免疫反應，以防止可能威脅生命的細胞因子風(fēng)暴的相關(guān)損害，這種情況可能發(fā)生在慢性炎癥狀態(tài)下。研究人員解釋說(shuō)，“當人體免疫細胞和細胞因子對流感等健康威脅反應過(guò)度時(shí)，細胞因子風(fēng)暴就會(huì )發(fā)生。”
一項轉基因小鼠實(shí)驗發(fā)現，在暴露于革蘭氏陰性菌釋放的毒素后，成年小鼠體內SIX1的表達幾乎完全恢復，這種毒素可以引發(fā)細胞因子風(fēng)暴。兩個(gè)SIX蛋白質(zhì)似乎抑制了非正常NF-κB通路的反應。這種信號級聯(lián)反應有助于淋巴器官的發(fā)育、免疫系統產(chǎn)生抗體的B細胞的成熟，以及骨細胞的發(fā)育。在成年期，身體的免疫防御也涉及相同的途徑。
博士指出，這些研究最初關(guān)注的是細菌和病毒，也揭示了癌細胞對藥物治療產(chǎn)生耐藥性的機制。
在一系列的實(shí)驗中，研究小組發(fā)現，來(lái)自難治性非小細胞肺癌患者的癌細胞表達了高水平的SIX1和SIX2蛋白?？茖W(xué)家們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)去除產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)的基因，使癌細胞對一種前景看好的藥物SMAC mimetics更加敏感。
“總之，我們已經(jīng)證實(shí)，SIX家族轉錄因子可以作為免疫守門(mén)人，調節炎癥基因的活性，以應對非正常NF-κB途徑激活的反應，”Alto博士說(shuō)。“這些發(fā)現表明，這一途徑的破壞可能對包括癌癥在內的人類(lèi)疾病的發(fā)病機制產(chǎn)生重要影響。”
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