腎細胞癌簡(jiǎn)稱(chēng)腎癌，是泌尿系統最致命的腫瘤之一。局限性腎癌（早期）超過(guò)50%，而30%的腎癌患者在診斷時(shí)就已經(jīng)存在轉移，腎癌一旦出現轉移（晚期）預后往往很差，5年生存率不足10%。而且與前列腺癌、膀胱癌等不同，其對于放療與化療都不敏感，這也成為以往腎細胞癌治療的挑戰。
直到2005年以后，以索拉非尼、舒尼替尼為代表的靶向藥出現，改變了這一現狀，成為腎癌治療史上的第一個(gè)里程碑。十多年來(lái)，靶向治療依舊是晚期腎癌市場(chǎng)主流的治療方式，舒尼替尼也是國內外指南一致推薦的晚期腎癌一線(xiàn)治療用藥。
2017年BMS聯(lián)合免疫療法Opdivo（納武利尤單抗，o藥）+Yervoy（伊匹木單抗）獲得美國FDA批準，成為首款用于一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌的聯(lián)合免疫療法。而且，相對于標準療法舒尼替尼，其能夠顯著(zhù)提高患者的總體存活率，降低37％的死亡率。成為晚期腎癌治療的又一個(gè)里程碑。
今年，免疫療法領(lǐng)域又傳來(lái)了突破性消息。2月12日，輝瑞/默克宣布，FDA已經(jīng)接受了avelumab+阿昔替尼的上市申請，并授予優(yōu)先審評資格，預計審批時(shí)是2019年6月。同時(shí)，默沙東也公布了Keytruda（帕博利珠單抗，k藥）+阿昔替尼一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌患者的III期臨床研究數據。據3期臨床數據顯示，2個(gè)方案的療效均顯著(zhù)優(yōu)于舒尼替尼。
隨著(zhù)晚期腎癌療法的不斷突破和創(chuàng )新，也給國內患者帶來(lái)了更多的希望。那么目前在國內，有哪些可用于腎細胞癌的治療方案？已上市藥物在國內發(fā)展情況如何？有哪些仿制藥即將上市？哪些新藥正在研發(fā)？
已上市：培唑帕尼趕超舒尼替尼，成靶點(diǎn)治療新星？
國內腎細胞癌主要以靶向治療為主。已獲批進(jìn)口、上市的相關(guān)藥物有5個(gè)，包括4個(gè)抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑：舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼和阿昔替尼，還有1個(gè)mTOR抑制劑：依維莫司。其中，舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼是腎細胞癌一線(xiàn)治療用藥，而阿西替尼和依維莫司為二線(xiàn)用藥。索拉非尼是美國最早獲批上市的靶向藥物，于2005年獲批。隨后，舒尼替尼也于2006年在美國獲批上市。
從全球銷(xiāo)售額來(lái)看，銷(xiāo)量的是依維莫司，不過(guò)在近2年有緩慢下滑，逐漸走向平緩的現象。舒尼替尼銷(xiāo)售額在2012年趕超索拉非尼后也有逐漸下滑的跡象。表現的是培唑帕尼，從2010年開(kāi)始一直在緩緩上升，到2015年以后，增幅明顯，有趕超舒尼替尼和索拉非尼的趨勢。
具體從最熱中標規格來(lái)看，索拉非尼和依維莫司片在2017年納入醫保后，地區數量在2017年就大幅攀升，從幾個(gè)到十幾個(gè)。而舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼是2018年才納入醫保，在2018年中標地區也達到了十幾個(gè)。
特別是培唑帕尼，剛于2017年在國內上市，就享受到了進(jìn)入醫保的紅利，而且從2018年的中標地區來(lái)看，培唑帕尼的中標情況比舒尼替尼多2個(gè)。
仿制：國內首仿?tīng)帄Z戰，正大天晴、豪森、石藥…
據藥智數據顯示，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼3個(gè)腎細胞癌一線(xiàn)用藥的化合物專(zhuān)利即將在2020-2021年過(guò)期，而早在2013年以前，石藥歐意、江蘇豪森、正大天晴、齊魯等國內知名企業(yè)就在開(kāi)始布局仿制藥，隨著(zhù)專(zhuān)利的過(guò)期，國內也將迎來(lái)仿制藥的上市。
其中，最早的是即將在2020年到期的索拉非尼。從國內申報情況來(lái)看，索拉非尼有22家企業(yè)申報的31條記錄，其中29條獲批臨床。另外，江西山香、重慶藥友申報的新4類(lèi)也在2018年獲得受理（詳情如下）。從臨床情況來(lái)看，石藥歐意、江西山香、重慶藥友3家已完成生物等效性實(shí)驗。
索拉非尼獲批臨床及以新分類(lèi)申報記錄
舒尼替尼和培唑帕尼的化合物專(zhuān)利都將在2021年過(guò)期。從申報來(lái)看，舒尼替尼有11家企業(yè)申報的21條仿制記錄，16條獲批臨床。另外，石藥歐意、江蘇豪森、正大天晴3家企業(yè)的4條記錄已經(jīng)按照新3、4類(lèi)申報，并獲得受理（詳情如下）。從臨床來(lái)看，正大天晴、石藥歐意已完成人體生物等效性實(shí)驗。
舒尼替尼獲批臨床及以新分類(lèi)申報記錄
培唑帕尼雖然2017年才在國內上市，但是包括揚子江、豪森、齊魯、正大天晴等早就在國內開(kāi)始了仿制藥布局。截止目前，有11家企業(yè)申報的14條記錄，其中12條已獲批臨床。
培唑帕尼獲批臨床記錄
在二線(xiàn)治療藥物中，依維莫司片的申報數據較多，共11家企業(yè)的31條申報記錄，其中18條已獲批臨床（詳情如下圖）。另外，需要重點(diǎn)關(guān)注的是正大天晴以新4類(lèi)申報上市的申請已于2018年獲受理，預計將在2019年下半年獲批，或將成為依維莫司在國內的首個(gè)仿制藥。
依維莫司片獲批臨床及以新分類(lèi)申報記錄
同樣作為二線(xiàn)治療藥的阿昔替尼，國內申報則不是很順暢。正大天晴、齊魯、豪森等7家企業(yè)申報的15條報臨床記錄全部為不批準。但是在藥智中國臨床試驗數據庫查到了山東新時(shí)代、正大天晴正在進(jìn)行招募，進(jìn)行生物等效性臨床實(shí)驗。
在研新藥：貝達藥業(yè)首創(chuàng )靶點(diǎn)藥CM082片已進(jìn)入3期
除了仿制藥外，國內還有一批新藥正在進(jìn)行臨床試驗。其中進(jìn)口藥就包括了Nivolumab（納武利尤單抗，o藥）+伊匹木單抗的聯(lián)合免疫治療，其對比安慰劑治療局限性腎細胞癌在中國的3期臨床試驗正在招募中。另外，羅氏的Atezolizumab（阿特珠單抗）注射液針對腎細胞癌也在進(jìn)行3期臨床試驗。
國產(chǎn)新藥包括2個(gè)單抗和2個(gè)1類(lèi)化藥。其中貝達藥業(yè)子公司卡南吉醫藥的1.1類(lèi)創(chuàng )新藥CM082片進(jìn)展最快。據官方最新消息顯示，作為針對VEGFR和PDGFR靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，CM082不但具有針對VEGFR和PDGFR靶點(diǎn)的明顯療效，同時(shí)克服了這一類(lèi)靶向藥常見(jiàn)的高毒副作用，正在進(jìn)行的臨床研究包括CM082與依維莫司聯(lián)合用于治療腎透明細胞癌的3期臨床試驗。
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