很多生物醫學(xué)研究以及新療法的開(kāi)發(fā)都集中于極少部分人類(lèi)基因組，還有相當多與疾病相關(guān)的蛋白有待開(kāi)發(fā)，這其中其實(shí)蘊藏了很多科研與商業(yè)機會(huì )。美國國立衛生研究院（NIH）啟動(dòng)的可成藥基因組計劃（Illuminating the Druggable Genome，IDG）旨在促成更多靶點(diǎn)研究。近日，IDG團隊在《自然綜述：藥物發(fā)現》上發(fā)表了IDG計劃系列文章中的第一篇文章，對2018年批準新藥的機制新穎性進(jìn)行了分析。
IDG計劃團隊成員跟蹤了2018年美國、歐洲和日本首次批準的新藥。根據原始文獻和藥品說(shuō)明書(shū)信息，該團隊共確定了39個(gè)具有作用模式（MoA）生物分子靶點(diǎn)注釋的藥物。在這里，該團隊討論了13個(gè)MoA靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)是2018年引入的新的分子藥物靶點(diǎn)，之前沒(méi)有相關(guān)的藥物獲批（見(jiàn)下表）。
這13個(gè)新的藥物靶點(diǎn)中，有6個(gè)來(lái)自已建立的蛋白質(zhì)家族：激酶（2個(gè)）、G蛋白偶聯(lián)受體（1個(gè)）、酶（2個(gè)）、轉運體（1個(gè)）。4個(gè)基于單克隆抗體（mAb）的藥物靶向分泌性蛋白（生長(cháng)因子、凝血因子、細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)肽）。有2個(gè)蛋白是病毒源性的。
2018年批準的具有新靶點(diǎn)的藥物
文章指出，從治療領(lǐng)域的角度來(lái)看，腫瘤學(xué)、血液學(xué)疾?。ò┌Y以外）和傳染病都獲得了3個(gè)新的靶點(diǎn)。腫瘤領(lǐng)域，larotrectinib是首個(gè)以原肌球蛋白受體激酶為靶點(diǎn)的藥物，該藥也代表了專(zhuān)門(mén)為腫瘤不可知適應癥開(kāi)發(fā)藥物的首次批準。血液學(xué)疾病領(lǐng)域，caplacizumab靶向血管性血友病因子（vWF）治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP），該藥是首個(gè)獲得批準的納米抗體。傳染病領(lǐng)域，ibalizumab是一種單克隆抗體，靶向HIV進(jìn)入T細胞所用的CD4共受體，該藥是第一個(gè)獲得批準用于治療HIV感染的生物制劑。
中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病領(lǐng)域也有特別顯著(zhù)的進(jìn)展，自20世紀90年代以來(lái)，首批具有新機制的偏頭痛治療藥物獲得批準，這些藥物靶向降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）信號通路，其中2個(gè)mAb藥物fremanezumab和galcanezumab靶向CGRP，而erenumab靶向CGRP受體。
文章最后指出，在這些新穎靶點(diǎn)藥物批準之前，10種人類(lèi)蛋白的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)級別類(lèi)別為“Tchem”，也就是說(shuō)，關(guān)于調節這些蛋白質(zhì)的小分子的知識在公共領(lǐng)域是可以獲得的。有3種蛋白被歸類(lèi)為“Tbio”，即具有很好的生物學(xué)知識但缺乏小分子注釋。
附：IDG藥物靶點(diǎn)分類(lèi)
目前蛋白的分類(lèi)主要是基于結構或者功能進(jìn)行。對于靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，基于靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)情況（種類(lèi)、數量等）進(jìn)行分類(lèi)會(huì )更有指導意義。因此，IDG基于靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)狀態(tài)（target development levels，TDL）把蛋白分為4類(lèi)：
（1）Tclin：根據作用機制研究認為是藥物靶點(diǎn)的蛋白。
（2）Tchem：受小分子化合物調節的蛋白(生物活性指標優(yōu)于cut-off 值：激酶≤30nM；GPCR≤100nM；離子通道≤10uM；非IDG家族靶點(diǎn)≤1uM)。
（3）Tbio：經(jīng)OMIM(在線(xiàn)《人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳》)疾病表型或GO (Gene Ontology)注釋收錄的蛋白，或同時(shí)滿(mǎn)足以下兩個(gè)條件的蛋白：在PubMed的摘要中被提到超過(guò)5次，3個(gè)或以上的RIF (Gene Referenc Into Function)注釋?zhuān)蚋鶕贵w百科全書(shū)(Antibodypedia)該蛋白已開(kāi)發(fā)有超過(guò)50種抗體。
（4）Tdark：其他很少被研究和指征的蛋白。圖1以環(huán)形圖的形式呈現了各類(lèi)蛋白(基于功能分類(lèi)和基于靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)分類(lèi))的百分比。其中已開(kāi)發(fā)為藥物靶點(diǎn)的蛋白(Tclin)僅有3%，而能特異性運用小分子調控的蛋白(Tchem)少于10%，還有很多蛋白是潛在的藥物靶點(diǎn)。
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