2018年，阿斯利康IMED生物技術(shù)部門(mén)(Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit)執行副總裁Mene Pangalos博士曾在著(zhù)名期刊《Nature Reviews DrugDiscovery》發(fā)表了一篇文章，回顧了“5R框架”是如何僅僅用了五年時(shí)間幫助阿斯利康將完成3期臨床試驗的藥物比例從4％(2010年數據，低于5%的行業(yè)平均值)提高到了19％(2016年數據)的[1]。今天，筆者通過(guò)Agios研發(fā)的已成功上市的全球首例mIDH1抑制劑AG-120(TIBSOVO?)來(lái)闡述下“5R框架”具體的內涵，期望對國內研發(fā)型公司也有一定的啟發(fā)和借鑒意義。
施行“5R框架”前后項目成功率對比。
一、正確的靶點(diǎn)
阿斯利康認為靶點(diǎn)不在多而在精，項目成功的首要條件是需要正確的靶點(diǎn)，深刻理解靶點(diǎn)的生物學(xué)功能和“成藥性”即靶標與疾病的是否強關(guān)聯(lián)，如果沒(méi)有“正確”的靶點(diǎn)，再完美的化合物也不能變成藥物。再者，啟動(dòng)項目前應全面對靶點(diǎn)的差異化、市場(chǎng)價(jià)值及可預測的生物標記物等維度進(jìn)行全面評估。
異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是參與細胞能量代謝的三羧酸循環(huán)中的限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate，α-KG)及CO2。而IDH突變是一些組織癌變的原因之一，如急性骨髓性白血病(AML)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌等中均發(fā)現了IDH1和IDH2突變。腫瘤細胞中IDH突變(IDH1m和IDH2m)會(huì )導致其正常功能缺失，并將α-KG轉化為致癌代謝物2-羥基戊二酸(2HG)，2HG積累會(huì )導致組蛋白或DNA甲基化，阻止正常細胞的分化，從而導致癌變[2]。在6-10%的AML患者中，突變的IDH1酶阻礙了正常的造血干細胞分化，導致AML的發(fā)生[3]。另外，臨床上已驗證mIDH2抑制劑和mIDH1/ mIDH2雙抑制劑的有效性和安全性。因此，綜上所述選擇性的mIDH1為具有差異化的正確靶點(diǎn)。
IDH信號通路。圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò )。
二、正確的組織
“正確的組織”包含兩方面概念：藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥效評價(jià)。正確理解化合物的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)和安全性數據以及化合物在靶組織的暴露及相應的生物標志物與PK屬性之間的關(guān)系對選擇臨床候選化合物至關(guān)重要。
在發(fā)現AG-120之前，來(lái)自Agios制藥公司的研究人員從高通量篩選中發(fā)現了化合物AGI-5198，雖在體外和體內表現出抑制mIDH1依賴(lài)的膠質(zhì)瘤細胞增殖的活性，但其代謝穩定性較差，最終未進(jìn)入后期評價(jià)。研究人員經(jīng)過(guò)研究代謝產(chǎn)物，發(fā)現環(huán)己基、咪唑及苯環(huán)上甲基是易代謝位點(diǎn)，后續對其進(jìn)行優(yōu)化得到AGI-14100，酶學(xué)和細胞活性以及肝微粒穩定性都顯著(zhù)提高，但意外發(fā)現其對hPXR有較強激動(dòng)作用(1uM激動(dòng)70%的hPXR)，這表明會(huì )對CYP3A4產(chǎn)生較強的誘導效應。經(jīng)過(guò)大量SAR研究，發(fā)現關(guān)鍵參數——極性(tPSA)與肝清除率成正相關(guān)，而與hPXR激動(dòng)成負相關(guān)。最終經(jīng)過(guò)優(yōu)化發(fā)現了AG-120，具有適中的極性，同時(shí)滿(mǎn)足不能誘導CYP3A4和良好的肝微粒穩定性。PK也驗證其在大鼠/狗/食蟹猴種屬之間都有較低的清除率、較長(cháng)的半衰期和較好的口服生物利用度，對2-HG生成的抑制也呈計量依賴(lài)性[4]。
AG-120優(yōu)化過(guò)程與“正確的組織”緊密相關(guān)。圖片來(lái)源：ref.4
三、正確的安全性
安全是藥物的前提條件，也是“5R框架”的核心要素。整合臨床前候選化合物的體外和體內安全性數據，有助于及早發(fā)現安全性信號以量化藥物對人體風(fēng)險系數?？梢酝ㄟ^(guò)計算機輔助、生物工程芯片和體外的實(shí)驗(細胞、3D肝 臟和人類(lèi)干細胞生成的心肌細胞模型等)對化合物進(jìn)行安全性評價(jià)，以理解對正常的細胞或組織產(chǎn)生安全風(fēng)險的潛在可能性。
研究發(fā)現AG-120在高濃度下(100uM)對人類(lèi)主要的脫氫酶都沒(méi)有抑制活性，并且能誘導mIDH1-R132H和mIDH1-R132C骨髓細胞分化，而對IDH1-WT無(wú)此作用。在一個(gè)73人的一期臨床試驗中，72人療效可評價(jià)，主要副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降、味覺(jué)障礙等，只有2人出現3級副作用，表明AG-120有較高的安全性。
AG-120安全性評價(jià)。圖片來(lái)源：ref.4
四、正確的患者
生物標志物與病人的有效選擇和招募關(guān)系密切，近年來(lái)致癌驅動(dòng)突變是臨床試驗中被廣泛使用的選擇性生物標志物。例如，AKT1和PIK3CA突變的患者是AKT抑制劑(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制劑(GDC0941和BYL719)的用藥人群的篩選指標；PD-L1表達量大于50%的患者更有可能從PD-1單抗中獲益。
在一項早期的I/II臨床試驗中，研究人員招募了125名復發(fā)性或難治性IDH1突變的AML患者。在接受至少6個(gè)月的治療后，達到完全緩解(CR)或部分血液學(xué)緩解(CRh)的患者比例為30.4%，其中CR為21.6%，CRh為8.8%。此外，這些患者的中位緩解期為8.2個(gè)月，完全緩解患者的中位緩解期為9.3個(gè)月?？傮w緩解率為41.6%?；诹己玫呐R床試驗數據，該藥于2018年7月20日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市。
五、正確的商業(yè)潛力
阿斯利康認為，許多公司(包括5R實(shí)施之前的他們)開(kāi)展的項目都過(guò)分地被所謂的商業(yè)價(jià)值所驅使，而不是基于科學(xué)信心，結果不出意外的導致中晚期臨床試驗上的失敗?，F在研發(fā)項目的臨床早期，阿斯利康的科學(xué)委員花很少時(shí)間去預測銷(xiāo)售峰值，而是更聚焦于如何產(chǎn)生更好的安全性和有效性的數據以推出一個(gè)具有差異化的藥物。只有當一個(gè)項目進(jìn)入3期臨床時(shí)，才需要進(jìn)行完整的商業(yè)評估，分析患者群體的大小，未滿(mǎn)足的醫療需求，競爭環(huán)境和可能的商業(yè)銷(xiāo)售預測等。
目前，AG-120上市不到一年，尚無(wú)銷(xiāo)售數據可查。但IDH1突變在A(yíng)ML、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、軟骨肉瘤和膽管癌中都有較高的比例，AG-120在此領(lǐng)域屬于first-in-class，且2019年AG-120聯(lián)合阿扎胞苷治療新診斷IDH1突變AML的Ib期臨床中表現出更優(yōu)秀的治療效果，如果能擴大的其他適應癥其商業(yè)價(jià)值預期會(huì )很豐厚。
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