日前，CDE發(fā)布第21批化藥參比制劑目錄，總共327個(gè)品種，有224個(gè)注射劑參比，占比68.5%。并且此前1-20批次參比制劑目錄從沒(méi)有出現過(guò)注射劑參比，這是首次！業(yè)內人士認為：CDE釋放這個(gè)信號，預示注射劑一致性評價(jià)真要來(lái)了！

       注射劑作為一種最基本的臨床給藥方式，其以起效快、劑量易把控、生物利用度高等優(yōu)勢，長(cháng)期獨霸醫院處方藥銷(xiāo)售額的半壁江山，也是藥企扎推開(kāi)發(fā)的劑型之一。但（傳統）注射劑遺留下的各種缺陷也不容忽視，如患者痛苦、給藥不方便、引起并發(fā)癥等。近年來(lái)，多地對注射劑嚴加管控，列入輔助用藥、重點(diǎn)監控用藥目錄。最近網(wǎng)傳的“國家輔助用藥參考目錄”及江西省公布的《2019年第一批省級重點(diǎn)藥品監控目錄》均涉及大批注射劑，這也反映出國家要把注射劑的安全性、有效性落到實(shí)處的決心。在國家輔助用藥目錄即將出臺之際，注射劑一致性評價(jià)開(kāi)展的勢在必行，是否會(huì )讓注射劑的生存空間更加雪上加霜？

       在此關(guān)口，新型注射劑的開(kāi)發(fā)或許是企業(yè)的一個(gè)選擇。國內已有部分企業(yè)在新型注射劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域取得了不錯的成績(jì)。近30年來(lái)，脂質(zhì)體、混懸劑、納米粒、微球、包合物等注射給藥系統相繼面世，相較于傳統注射劑，可以減少藥物在體內外的降解，又具有長(cháng)效、靶向等優(yōu)點(diǎn)，一度獲得市場(chǎng)的青睞。

       本文重點(diǎn)介紹發(fā)展較為迅速的微球和脂質(zhì)體兩款新型注射劑，以及它們在國內外上市、在研情況，供大家參閱。

       全球20余款微球、脂質(zhì)體上市，制藥巨頭研發(fā)熱情高，本土“力樸素”搶眼

       微球（microspheres）是活性成分以溶解或者分散狀態(tài)在如明膠、高分子多肽、蛋白等高分子材料基質(zhì)中，后經(jīng)處理、固化而形成的實(shí)心微小球體，粒徑通常在1-300μm之間。具有易調節藥物釋放速度和程度、提高治療效果、減少毒副作用、增加生物相容性等優(yōu)勢。其中長(cháng)效緩釋的優(yōu)越特性受到各大制藥巨頭的重視和應用?，F目前，全球已有12款微球制劑上市。據廣證恒生統計，諾華、強生、艾伯維三巨頭分別研發(fā)的產(chǎn)品—奧曲肽、利培酮、亮丙瑞林占據整個(gè)微球制劑市場(chǎng)。

       脂質(zhì)體是由親水基、疏水基組裝形成的一種雙分子層結構，具有靶向性強、穩定性高的優(yōu)異性能。近幾年作為一種新型的藥物載體受到廣泛關(guān)注。據統計，全球已有14款脂質(zhì)體制劑上市，大多為國外企業(yè)開(kāi)發(fā)，其中吉利德的兩性霉素B、Teva的多柔比星占據全球大部分市場(chǎng)份額，綠葉制藥的紫杉醇（力樸素）也有一定占比，同時(shí)該產(chǎn)品是我國抗腫瘤藥中首屈一指的重磅產(chǎn)品。

       全球上市的微球、脂質(zhì)體制劑的具體情況見(jiàn)下圖：

       數據來(lái)源：FDA、CDE、藥智數據、廣證恒生

       注：文章有關(guān)微球脂質(zhì)體上市或在研情況皆統計不包括造影劑、**；醋酸布舍瑞林（1984年首次上市，1985年在意大利，1986年在英、法分別上市。1989年布舍瑞林以聚乳酸經(jīng)基乙酸嵌段共聚物為載體做成的微球緩釋劑己用于治療前列腺癌。

       估價(jià)近470億美元的多肽類(lèi)市場(chǎng)或將助推微球制劑的發(fā)展

       全球上市的12款微球制劑按類(lèi)型來(lái)看，多肽類(lèi)產(chǎn)品占比最多，為67%。這主要是由于微球制劑自身的優(yōu)勢，能改善分子量小、口服無(wú)效、生物半衰期短、控釋效果差的多肽類(lèi)產(chǎn)品。如諾華的奧曲肽，輝瑞的曲普瑞林，兩種藥均為抗腫瘤的多肽類(lèi)藥物，緩釋周期長(cháng)達1個(gè)月。與普通制劑相比，微球制劑可大大減少患者的用藥次數，市場(chǎng)追捧熱度更高。

       據TransparencyMarketResearch統計，2015年全球多肽類(lèi)藥物的市場(chǎng)規模達到213億美元，預計2024年市場(chǎng)規模將達到466億美元，年復合增長(cháng)率高達9.10%。由此，多肽類(lèi)藥物的市場(chǎng)前景可期，則微球制劑也會(huì )隨之釋放巨大的潛力。

       數據來(lái)源：CDE、藥智數據、廣證恒生、TransparencyMarketResearch

       抗腫瘤藥物千億市場(chǎng)帶動(dòng)脂質(zhì)體制劑崛起

       脂質(zhì)體靶向性強、安全性高、緩釋效果好、生物相容性高等優(yōu)勢，是作為抗腫瘤藥、**和核酸類(lèi)藥物載體的條件。從全球上市的14款脂質(zhì)體制劑可以看出，抗腫瘤藥物最多，占到64.29%（不包括Depocyt、Onpattro）。據廣證恒生統計，強生、Teva抗癌藥—多柔比星，Pacira的布比卡因在2015年全球脂質(zhì)體市場(chǎng)份額中占比超40%?？梢?jiàn)，脂質(zhì)體或是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)新劑型的下一個(gè)風(fēng)口。

       近幾年國內掀起了抗腫瘤藥物的研發(fā)熱潮，如PD-1、BTK、CDK4/6、CAR-T等多個(gè)靶點(diǎn)興起。再加上IQVIAInstitute發(fā)布的《GlobalOncologyTrends2018》顯示，2017年全球抗腫瘤藥物花費總額達到1330億美元，比2013年增長(cháng)近40%，預計2022年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)總額將超過(guò)2000億美元?？梢灶A見(jiàn)，抗癌藥市場(chǎng)會(huì )迅速增長(cháng)，而作為載體—脂質(zhì)體制劑也會(huì )迎來(lái)利好。

       數據來(lái)源：藥智數據、IQVIAInstitute、廣證恒生

       國內微球脂質(zhì)體制劑上市產(chǎn)品少，競爭空間大，綠葉、石藥、復旦張江等位列第一梯隊

       目前微球注射劑主要依靠進(jìn)口，具體產(chǎn)品有阿斯利康的注射用艾塞那肽微球、武田的注射用醋酸亮丙瑞林微球、楊森－CilagAG的注射用利培酮微球，其中亮丙瑞林微球在我國樣本醫院微球市場(chǎng)占比過(guò)半。而國產(chǎn)微球制劑僅有上海麗珠制藥有限公司和北京博恩特藥業(yè)有限公司的注射用醋酸亮丙瑞林微球。

       對于脂質(zhì)體制劑，本土企業(yè)表現的熱衷度高于微球型制劑，國內脂質(zhì)體制劑市場(chǎng)由紫杉醇、兩性霉素B和鹽酸多柔比星3品種（8品規）主導，相關(guān)企業(yè)包括綠葉制藥、上藥新亞、石藥、復旦張江、常州金遠。其中綠葉制藥的注射用紫杉醇脂質(zhì)體自上市以來(lái)，表現搶眼，市場(chǎng)份額遠超于其它脂質(zhì)體制劑（占總市場(chǎng)份額2/3以上）。而石藥集團占據鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的大部分市場(chǎng)份額，復旦張江、常州金遠緊跟其后。

       從下圖可以看出，我國微球脂質(zhì)體自主開(kāi)發(fā)產(chǎn)品少，涉足企業(yè)不多。這主要是由于技術(shù)壁壘高、研發(fā)周期長(cháng)、生產(chǎn)過(guò)程復雜、輔料、原料藥、設備等開(kāi)發(fā)成本巨大，一般企業(yè)都“難以企及”。但風(fēng)險始終與機遇共存，微球脂質(zhì)體開(kāi)發(fā)難度高，其蘊藏的潛力也是巨大的。據PDB、廣證恒生統計顯示，艾塞那肽微球2012年上市后迅速取代普通制劑，2015年銷(xiāo)量達5.8億美元，全球艾塞那肽微球的市場(chǎng)份額領(lǐng)先于艾塞那肽；利培酮微球2002年上市，隨后以50%的增長(cháng)率沖刺，銷(xiāo)售峰值近16億美元。

       數據來(lái)源：藥智數據

       我國微球制劑在研情況，山東綠葉制藥手握6款重磅產(chǎn)品，將迎來(lái)爆發(fā)期

       據藥智數據顯示，全國共計有12家企業(yè)參與國內微球制劑的開(kāi)發(fā)，產(chǎn)品受理號達2個(gè)以上的有6家企業(yè)。山東綠葉制藥在微球制劑市場(chǎng)占據著(zhù)重要位置，手握注射用艾塞那肽、注射用利培酮等6個(gè)重磅產(chǎn)品，其次是齊魯制藥占4個(gè)受理號（2個(gè)品種），長(cháng)春金賽、上海麗珠等4家單位分別占2個(gè)受理號。

       從產(chǎn)品的競爭格局看，注射用醋酸曲普瑞林微球有三家企業(yè)（山東綠葉制藥、上海麗珠制藥、長(cháng)春金賽藥業(yè)）研發(fā)，注射用利培酮微球、注射用艾塞那肽微球分別有2家企業(yè)研發(fā)（山東綠葉制藥、齊魯制藥）、注射用醋酸亮丙瑞林微球有2家企業(yè)研發(fā)（上海麗珠制藥、北京博恩特藥）。

       此外，綠葉制藥在2018年年報中提到，公司自主研發(fā)的新藥——注射用利培酮緩釋微球Rykindo?（LY03004）已于美國東部時(shí)間3月28日，正式向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交了NDA新藥上市申請，有望于2019年至2020年在美國和中國先后上市，成為我國首個(gè)在美獲批上市的創(chuàng )新藥?？梢灶A見(jiàn)，未來(lái)幾年將是綠葉制藥微球制劑的爆發(fā)期。

       數據來(lái)源：藥智數據

       我國脂質(zhì)體制劑在研情況分析，大批上市企業(yè)開(kāi)始布局，產(chǎn)品研發(fā)集中度高

       目前國內有23家企業(yè)在進(jìn)行脂質(zhì)體制劑的開(kāi)發(fā)，其中石藥集團、常州金遠藥業(yè)、石家莊康平醫藥研究所產(chǎn)品受理達4個(gè)及以上，另外20家公司產(chǎn)品受理號在1個(gè)及以上。從脂質(zhì)體制劑在研情況來(lái)看，大批上市企業(yè)已開(kāi)始布局，如浙江海正、四川科倫、江蘇恒瑞、石藥集團、南京綠葉等。

       產(chǎn)品研發(fā)主要集中在兩性霉素B脂質(zhì)體、鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液三大藥物。其中兩性霉素B脂質(zhì)體相關(guān)制劑開(kāi)發(fā)的競爭企業(yè)有5家，分別是北京斯諾爾生物技術(shù)、北京泰德制藥、常州金遠藥業(yè)、石藥集團、西安力邦制；鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液的競爭企業(yè)有5家，分別是江蘇奧賽康藥業(yè)、江蘇恒瑞（臨床II期）、南京綠葉（臨床I期）、齊魯制藥（臨床I期）、四川科倫（臨床I期）；鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液的競爭企業(yè)有4家，常州金遠藥業(yè)、復旦張江生物、石藥集團、浙江海正藥業(yè)。

       數據來(lái)源：藥智數據

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