這幾天，美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）的年度大會(huì )正在亞特蘭大舉辦。期間，一項關(guān)于肺癌的臨床試驗結果閃耀全場(chǎng)！科學(xué)家們發(fā)現，通過(guò)聯(lián)合使用沃利替尼（savolitinib）與奧希替尼（osimertinib），先前對多類(lèi)肺癌藥物產(chǎn)生耐藥的患者，病情出現了令人振奮的緩解。值得一提的是，沃利替尼是一款中國“智造”的廣譜抗癌藥，由和記黃埔醫藥設計發(fā)現，全球知名藥企阿斯利康聯(lián)合共同研發(fā)。許多醫藥行業(yè)的人看好，它能成為一款具有全新機制的抗癌藥。
肺癌——中國患者的頭號殺手
根據世界衛生組織在2018年的一份報告，全球每年預計有1810萬(wàn)癌癥新發(fā)病例，死亡病例數高達960萬(wàn)。其中，肺癌是全球發(fā)病率和死亡率的癌癥。作為一個(gè)人口大國，中國同時(shí)也是一個(gè)癌癥大國——全球每新增的100名癌癥患者中，就有21名是中國人。據估計，中國平均每分鐘有7人得上癌癥，有5人死于癌癥。其中，肺癌同樣是中國發(fā)病率和死亡率的癌癥。
在中國乃至整個(gè)東亞，許多肺癌患者體內會(huì )帶有EGFR突變。作為一種生長(cháng)因子的受體，這一突變會(huì )持續激活其下游通路，促使細胞開(kāi)始不受控的增殖，導致癌癥。為此，在肺癌的治療中，許多研發(fā)人員將EGFR作為重要的靶點(diǎn)。
多年來(lái)，針對這一靶點(diǎn)，人類(lèi)開(kāi)發(fā)出了一類(lèi)叫做EGFR TKI的抑制劑，它們能“關(guān)閉”EGFR的信號通路，防止細胞出現不受控的增殖。然而，狡猾的癌細胞會(huì )演化出多種新的突變，產(chǎn)生耐藥性，讓治療失效。為了對抗這些突變，人們繼而不斷開(kāi)發(fā)一代又一代的新藥。目前，針對EGFR突變的肺癌藥已經(jīng)進(jìn)展到了第三代，由阿斯利康帶來(lái)的奧希替尼就是最為知名的案例之一。盡管這款藥物取得了巨大成功，肺癌耐藥的問(wèn)題卻并沒(méi)有就此根除。原因很簡(jiǎn)單，癌細胞總能找到其他辦法，繞過(guò)藥物的治療。其中，MET通路就是它們的逃逸方式之一。
“早在10多年前，我們就知道部分EGFR TKI抑制劑的耐藥性，是由MET通路的激活所導致。”哈佛醫學(xué)院副教授、麻省總醫院癌癥早期檢測創(chuàng )新中心主任Lecia V. Sequist評論道。據估計，接受第一代和第二代EGFR TKI治療后產(chǎn)生耐藥的患者，約有5%-10%帶有MET的異常擴增。這一數字在接受了第三代EGFR TKI的患者中，則上升到了25%。
可以想象，如果能在抑制EGFR突變的同時(shí)，再抑制MET通路，就有望解決肺癌治療耐藥的問(wèn)題。
尋找MET通路抑制劑
新藥研發(fā)人員們自然也想到了這一點(diǎn)。然而，過(guò)去一些靶向EGFR和MET的組合療法，都沒(méi)有在臨床試驗中取得成功。研究人員們將其歸因于兩點(diǎn)，一點(diǎn)是沒(méi)有找到合適的藥物組合，另一點(diǎn)則是沒(méi)有選對合適的患者。
沃利替尼的分子結構式（圖片來(lái)源：Ed (Edgar181) [Public domain]）
沃利替尼就是在這樣的背景下研發(fā)出來(lái)的一款在研新藥分子。在最初的體外實(shí)驗中，研究人員們分析了900多種源自實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的細胞系。分析表明，作為一款高效的c-MET抑制劑，沃利替尼能顯著(zhù)抑制帶有c-MET基因擴增或c-MET蛋白過(guò)度表達等出現c-MET信號通路傳導異常的腫瘤細胞系。在胃癌和肺癌的異種移植模型中，這一點(diǎn)也得到了證實(shí)。
基于這些在早期臨床試驗中展現出的潛力，阿斯利康與和記黃埔醫藥在2011年12月21日達成臨床合作協(xié)議，共同推進(jìn)這款新藥的全球開(kāi)發(fā)。和記黃埔醫藥資深副總裁吳振平博士指出，這是第一個(gè)被跨國企業(yè)引進(jìn)，走出國門(mén)的中國本土創(chuàng )新藥。而沃利替尼在3個(gè)月后，也正式進(jìn)入了1期臨床試驗。迄今，包括單藥療法和組合療法，在全球范圍內使用沃利替尼的臨床試驗已經(jīng)達到了21項（包括已結束的），治療的癌癥類(lèi)型包括非小細胞肺癌、胃癌、腎細胞癌、以及前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤，堪稱(chēng)廣譜。
沃利替尼相關(guān)的臨床試驗（圖片來(lái)源：和記黃埔醫藥官方網(wǎng)站）
2014年，阿斯利康啟動(dòng)了一項尋找?jiàn)W希替尼組合療法的臨床試驗，沃利替尼也是與之形成組合的多款候選分子之一。正是這項研究，在今年的AACR大會(huì )上閃耀全場(chǎng)。
肺癌患者的新希望
前面說(shuō)到，先前組合療法的失利有兩大潛在原因，第一是藥物的選擇，第二是患者的選擇。在研發(fā)出沃利替尼后，第一大問(wèn)題已經(jīng)得到了解決。而在第二大問(wèn)題上，研究人員們對入組的肺癌患者進(jìn)行了嚴格的限定。他們不僅需要帶有EGFR突變，其耐藥還必須由MET通路所驅動(dòng)。研究人員們相信，只有在正確的患者群體中，我們才能準確地評估組合療法的效果。
接下來(lái)，就是具體的試驗和分析部分了。在這項1b期臨床試驗中，患者被分為了兩個(gè)亞組。第一個(gè)亞組中的46名患者曾接受過(guò)第一代或第二代EGFR TKI的治療，他們取得了52%的客觀(guān)緩解率（ORR）。而第二個(gè)亞組的43名患者曾接受過(guò)第三代的EGFR TKI治療，他們的客觀(guān)緩解率為28%。
本次公布的臨床數據（制圖：學(xué)術(shù)經(jīng)緯）
在總體的緩解之外，這一組合療法最常見(jiàn)的副作用是惡心、腹瀉、以及淋巴細胞和血小板計數降低?？傮w來(lái)看，這款療法的耐受性可控。此外，有4名患者在臨床試驗期間去世，其中3名患者的死亡與藥物本身無(wú)關(guān)，1名患者的死因有待進(jìn)一步確認。
和記黃埔醫藥的首席執行官Christian Hogg先生指出，由于這項試驗篩選條件的苛刻，許多患者在入組時(shí)都已經(jīng)接受了多輪化療，非常虛弱。能夠在這些患者群體中取得積極的數據，顯示了這款組合療法所取得的療效的不易。
盡管這些結果來(lái)自早期試驗，但研究人員們指出，這是我們首次看到一款MET通路抑制劑在與EGFR TKI聯(lián)合使用后，能為這一患者群體帶來(lái)收益。“針對這一患者群體，目前的主要療法是化療，”Sequist教授說(shuō)道：“這一發(fā)現也彰顯了靶向療法的研究中，對患者進(jìn)行仔細篩選的價(jià)值。”
后記
去年，和記黃埔醫藥的創(chuàng )新抗癌藥物呋喹替尼（fruquintinib）已得到了中國藥監局的批準上市，治療結直腸癌。這也是首款在中國發(fā)現和開(kāi)發(fā)，并無(wú)條件獲批治療主流癌癥的抗癌新藥。藥明康德子公司合全藥業(yè)和津石醫藥也很榮幸能夠協(xié)助合作伙伴完成工藝優(yōu)化、工藝驗證和上市報批，以及貫穿臨床1-3期的臨床研究服務(wù)。而近期沃利替尼取得的富有潛力的臨床結果，表明在呋喹替尼之后，沃利替尼有望成為又一款中國發(fā)現的創(chuàng )新抗癌藥，造福全球癌癥患者。倘若獲批，它還有望成為全球第一款c-MET抑制劑。
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