2019年第110屆美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )于近日（3月29日-4月3日）在美國亞特蘭大舉行。此次會(huì )議上，默沙東公布了PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（帕博麗珠單抗，pembrolizumab）治療肺癌的多項臨床研究數據，其中包括：首次公開(kāi)的III期研究KEYNOTE-189（NCT02578680）針對非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）伴肝 臟或腦轉移患者的事后分析數據，以及兩項“籃子研究”II期研究KEYNOTE-158（NCT02628067）和Ib期研究KEYNOTE-028（NCT02054806）的小細胞肺癌（SCLC）匯總數據。
其中，來(lái)自KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的數據支持了Keytruda治療SCLC的首份申請。美國FDA已受理了補充生物制品許可（sBLA）并正在進(jìn)行優(yōu)先審查，其處方藥用戶(hù)收費法（PDUFA）目標日期為2019年6月17日。
默克研究實(shí)驗室腫瘤學(xué)臨床副總裁Jonathan Cheng博士表示，“隨著(zhù)繼續了解Keytruda對傳統上難以治療的晚期肺癌患者亞組的影響，很高興在今年的AACR會(huì )議上分享我們廣泛的肺癌臨床開(kāi)發(fā)項目的重要數據。”
1）KEYNOTE-189研究的肝 臟和腦轉移事后分析數據（摘要CT043）
該研究是一項關(guān)鍵性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組616例既往未接受治療（初治）的轉移性非鱗狀NSCLC患者，這些患者不考慮其PD-L1腫瘤表達狀態(tài)，并且不存在EGFR或ALK基因組腫瘤畸變，也沒(méi)有接受過(guò)系統療法治療晚期疾病。該研究旨在評估Keytruda聯(lián)合化療（培美曲賽+鉑類(lèi)化療[順鉑或卡鉑]）方案（n=410）的療效和安全性，并與化療（培美曲賽+鉑類(lèi)化療[順鉑或卡鉑]）方案（n=206）進(jìn)行對比。研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)是總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）。
AACR 2018會(huì )議上公布的初步分析數據顯示，與單用化療組相比，Keytruda治療組OS表現出統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)改善，死亡風(fēng)險降低一半（中位OS：未達到 vs 11.3個(gè)月，HR=0.49[95%CI:0.38-0.64]，p＜0.0001）。此外，Keytruda治療組PFS也表現出顯著(zhù)改善（中位PFS：8.8個(gè)月 vs 4.9個(gè)月，HR=0.52[95%CI:0.43-0.64]，p＜0.0001）。次要終點(diǎn)方面，Keytruda治療組ORR顯著(zhù)提高（48% vs 19%，p＜0.0001），DOR實(shí)現延長(cháng)（11.2個(gè)月 vs 7.8個(gè)月）。
事后分析評估了Keytruda聯(lián)合化療治療存在基線(xiàn)肝 臟轉移（16%，n=66）或腦轉移（18%，n=73）患者的療效，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18.7個(gè)月。結果表明，與單用化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可使肝 臟轉移患者的死亡率降低38%（HR=0.62[95%CI:0.39-0.98]），可使腦轉移患者的死亡率降低59%（HR=0.41[95%CI:0.24-0.67]）。此外，Keytruda聯(lián)合化療也改善了PFS，肝 臟轉移患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%（HR=0.52[95%CI:0.34-0.81]），腦轉移患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了58%（HR=0.42[95%CI:0.27-0.67]）。值得注意的是，這些分析并沒(méi)有針對多重性進(jìn)行控制（25例患者同時(shí)存在肝 臟轉移和腦轉移）。
意大利米蘭國立腫瘤研究所Marina Garassino博士評價(jià)稱(chēng)，“伴有肝 臟或腦轉移的晚期NSCLC患者預后一直很差。在這項事后分析中，與單用化療相比，無(wú)論基線(xiàn)時(shí)肝 臟或腦轉移情況如何，Keytruda聯(lián)合化療提供了總體生存受益和無(wú)進(jìn)展生存受益。這些探索性分析的發(fā)現與KEYNOTE-189研究的總體結果一致。”
2）KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的SCLC匯總數據：（摘要#CT073）
兩項研究均為開(kāi)放標簽、非隨機、多隊列、“籃子”研究，在接受標準護理療法治療病情進(jìn)展、但尚未接受免疫治療（即免疫療法初治）的多種類(lèi)型晚期實(shí)體瘤（包括SCLC）患者中開(kāi)展，評估了Keytruda作為單藥療法的療效和安全性。KEYNOTE-158研究包括了晚期SCLC患者，不考慮PD-L1腫瘤表達狀態(tài)；KEYNOTE-028研究包括了腫瘤表達PD-L1（綜合陽(yáng)性評分[CPS]≥1）的SCLC患者。2項研究的主要終點(diǎn)均為ORR；次要終點(diǎn)包括PFS、OS和DOR。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.7個(gè)月（范圍0.5-48.7）。
兩項研究中共有131例SCLC患者，納入此次匯總分析的是既往已接受≥2種方案病情進(jìn)展的患者，共83例符合療效分析（KEYNOTE-158研究，n=64；KEYNOTE-028研究，n=19）。分析顯示，Keytruda單藥治療的ORR為19.3%（n=16，95%CI:11.4-29.4），其中2例患者實(shí)現完全緩解，14例例患者實(shí)現部分緩解。超過(guò)一半的（n=9/16）患者緩解持續時(shí)間在18個(gè)月或更長(cháng)，中位DOR尚未達到（范圍：4.1至35.8+）。中位OS為7.7個(gè)月，12個(gè)月和24個(gè)月的OS率分別為34.3%和20.7%。中位PFS為2.0個(gè)月（95%CI:1.9-3.4），12個(gè)月和24個(gè)月的PFS率分別為16.9%和13.1%。
這些結果顯示，Keytruda單藥治療在既往已接受≥2種方案病情進(jìn)展的晚期SCLC患者中表現出了良好的療效，并且緩解持久。此次匯總分析中，未發(fā)現新的安全信號。在既往已接受2種及以上治療方案的患者中，61%發(fā)生任何級別的治療相關(guān)不良事件（TRAE），2例患者發(fā)生5級TRAE導致了死亡，免疫介導的不良事件或輸注反應發(fā)生在24%的患者中。
在全球范圍內，肺癌是癌癥死亡的主要原因，每年死于肺癌的人數比死于結腸癌和乳腺癌的人數總和還要多。肺癌的2種主要類(lèi)型是NSCLC和SCLC。NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，約占所有病例的85%，SCLC約占所有肺癌的10%-15%。在美國，任何階段NSCLC或SCLC患者的5年生存率估計分別為23%和6%。
默沙東擁有行業(yè)內規模的免疫腫瘤學(xué)臨床研究項目，目前900多個(gè)臨床試驗正在各種癌癥和治療環(huán)境下研究Keytruda，該項目旨在了解Keytruda在癌癥中的作用、預測患者從Keytruda治療中獲益的因素，以及探索不同的生物標志物。
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