藥物：PD-1/PD-L1抗體
雜志：Science
亮點(diǎn)：一些患者接受PD-1/PD-L1抗體治療后，腫瘤異常加速生長(cháng)，Science發(fā)文討論這一現象
PD-1/PD-L1抗體是最熱門(mén)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在一些晚期癌癥患者身上產(chǎn)生了近乎奇跡般的效果。然而，越來(lái)越多接受治療后癌癥反而迅速進(jìn)展的病例反映出了這類(lèi)抗癌神藥可能存在的黑暗面——刺激腫瘤生長(cháng)。
據Science報道，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的腫瘤學(xué)家Razelle Kurzrock博士就遇到過(guò)這樣一個(gè)病例。Kurzrock博士曾給一名65歲患罕見(jiàn)子宮內膜癌（已擴散到肝 臟）的婦女進(jìn)行了抗PD-1/PD-L1治療。然而，在開(kāi)始用藥3周后，患者肝 臟腫瘤竟然變大。這意味著(zhù)，抗PD-1/PD-L1治療非但沒(méi)有控制病情，可能還加速了患者死亡。
關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì )引發(fā)超進(jìn)展（hyperprogression，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，指治療后腫瘤反常地加速生長(cháng)）的擔憂(yōu)最早可追溯到2016年年底。當時(shí)，來(lái)自巴黎Gustave Roussy研究所的研究人員創(chuàng )造了“hyperprogression”一詞，以描述131名癌癥患者中有12人在接受抗PD-1治療3個(gè)月內腫瘤生長(cháng)速度翻了一番[1]。2017年3月，Kurzrock博士以及UCSD的Shumei Kato報道了相似的發(fā)現：155名接受治療的患者中，有6人出現了超進(jìn)展[2]。自那以后，至少有6個(gè)研究小組報道了檢查點(diǎn)抑制劑觸發(fā)超進(jìn)展的證據，發(fā)生率從7%到29%不等，其中29%的發(fā)生率出現在復發(fā)和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌抗PD-1/PD-L1治療中[3]。
許多癌癥研究人員認為，這種超進(jìn)展可能是患者疾病的自然過(guò)程。之所以這樣考慮，有部分原因是因為，目前還沒(méi)有人發(fā)現抗PD-1藥物刺激腫瘤生長(cháng)背后的生物學(xué)機制。
Kurzrock博士在她出現超進(jìn)展的患者中發(fā)現了一條線(xiàn)索：大多數接受抗PD-1治療后出現超進(jìn)展的患者要么攜帶EGFR突變，要么含有MDM2 或MDM4的額外拷貝。相關(guān)成果于2017年3月發(fā)表在Clinical Cancer Research[2]雜志上。目前，Kurzrock博士及其團隊正在利用改變了這些基因的癌細胞系和小鼠模型調查，是否用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì )以某種方式觸發(fā)癌細胞促生長(cháng)分子的釋放。
意大利腫瘤學(xué)家Marina Garassino及其同事懷疑，巨噬細胞在超進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這類(lèi)免疫細胞經(jīng)常在腫瘤內和腫瘤周?chē)话l(fā)現，能夠抑制抗癌免疫反應。
2018年9月，他們在Clinical Cancer Research上報道了一項成果[4]：187名肺癌患者中，所有39名接受抗PD-1藥物治療時(shí)似乎出現超進(jìn)展的患者，他們接受治療前的腫瘤組織中一種特殊類(lèi)型的巨噬細胞數量異常地高。
Garassino的團隊還將來(lái)自其中一些患者的肺癌細胞或小塊腫瘤移植到了缺乏T細胞的小鼠體內，然后用抗PD-1藥物治療這些小鼠。結果顯示，與人類(lèi)患者中的結果一致，接受治療的小鼠的腫瘤比未接受治療的小鼠的腫瘤長(cháng)得更快，且腫瘤內外擠滿(mǎn)了巨噬細胞。
不過(guò)，2016年提出“hyperprogression”一詞的論文[1]共同作者Jean-Charles Soria認為，盡管有了這些發(fā)現，但事實(shí)上，這些研究都沒(méi)有明確免疫檢查點(diǎn)抑制劑導致超進(jìn)展的明確機制。Soria等正在努力尋找能夠幫助識別出可能會(huì )經(jīng)歷超進(jìn)展患者的基線(xiàn)臨床和生物學(xué)變量，希望能夠將這些患者與由于其它原因不能受益于PD-1/PD-L1抗體的患者區別開(kāi)來(lái)。
如果研究人員能夠鑒定出預示超進(jìn)展高風(fēng)險的基因變化或其它生物標志物，那么，這些標志物呈陽(yáng)性的患者可以建議他們首先避免使用PD-1抑制劑。這也是Kurzrock博士正在做的事情：當她的患者被檢測出攜帶MDM2額外拷貝時(shí)，她不給患者使用抗PD-1療法。
NCI的腫瘤學(xué)家Elad Sharon表示，他們希望，能夠在最初的活檢中確定患者出現超進(jìn)展的風(fēng)險，然后考慮替代療法。想要實(shí)現這一目標，首先需要領(lǐng)域內的科學(xué)家團結起來(lái)，調查清楚，由免疫檢查點(diǎn)抑制療法導致的腫瘤爆發(fā)是否真的存在。
事實(shí)上，盡管近幾年已經(jīng)積累了一些關(guān)于抗PD-1/PD-L1治療可能導致了腫瘤超進(jìn)展的論文和報道，但癌癥專(zhuān)家們對這一問(wèn)題的看法并不一致。有人懷疑，這種超進(jìn)展并不是因PD-1/PD-L1抑制劑而起，而是患者的腫瘤注定會(huì )快速生長(cháng)。
據悉，包括Garassino在內的一些研究者將于正在舉行的 2019年美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)年會(huì )上進(jìn)一步討論這一問(wèn)題。具體來(lái)說(shuō)，在由美國FDA組織的這一場(chǎng)討論中，專(zhuān)家們將探討如何制定一個(gè)定義超進(jìn)展的共用標準，如何確定超進(jìn)展是否真實(shí)存在，以及，如果存在，如何鑒定出哪些患者不應該接受這類(lèi)日益流行的藥物。
最后，值得一提的是，Science關(guān)于PD-1/PD-L1抗體可能引發(fā)超進(jìn)展的討論讓筆者想起2017年11月Nature雜志發(fā)表的題為《PD-1受體抑制劑的黑暗面》的觀(guān)點(diǎn)文章。
PD-1受體蛋白的雙重作用：a）先前的研究發(fā)現，PD-1在T細胞表面表達，當它與腫瘤細胞表達的配體結合后，會(huì )使得T細胞失活，阻止對抗腫瘤的免疫響應。PD-1抗體能夠阻斷PD-1與其配體結合，并促進(jìn)與T細胞激活相關(guān)的PI3K信號通路，最終觸發(fā)抗癌免疫響應；b）新研究證實(shí)[5]，在T細胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號會(huì )阻止癌性T細胞的增殖（配體來(lái)源還沒(méi)有被鑒定出來(lái)）；同時(shí)在這些小鼠中，抗PD-1治療能夠通過(guò)重新激活癌性T細胞使它們繼續增殖，從而加劇病情惡化。
該評論文章是基于同一天發(fā)表在Nature上的一項重要發(fā)現[5]：來(lái)自德國的科學(xué)家稱(chēng)，在一種被稱(chēng)為T(mén)細胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma）的癌癥小鼠模型中，PD-1抗體不但沒(méi)發(fā)揮抗癌作用，還促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展（具體機制見(jiàn)上圖）。
文章指出，抗PD-1治療會(huì )產(chǎn)生如此差異化的反應或許與T細胞群體的多樣性有關(guān)。PD-1抗體激活的可能只是一個(gè)特定的T細胞亞型，而不是對整個(gè)群體產(chǎn)生普遍影響。此外，PD-1抗體還會(huì )影響癌癥環(huán)境中其它類(lèi)型的細胞，如巨噬細胞。此前，已有研究證實(shí)，PD-1抗體能夠修復腫瘤相關(guān)巨噬細胞的吞噬作用，降低腫瘤負荷[6]。這表明，當分析抗PD-1療法對癌癥的影響時(shí)，巨噬細胞應該被考慮進(jìn)去。
總結來(lái)說(shuō)，在癌癥免疫治療“如日中天”的時(shí)代，PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制應該被仔細研究，以確保它們的使用不會(huì )適得其反，提高免疫治療的精準用藥。
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