當前，市場(chǎng)上兒童專(zhuān)屬藥物匱乏，長(cháng)期處于生產(chǎn)廠(chǎng)家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。為破解兒童藥短缺問(wèn)題，新版藥品目錄將把兒童用藥列為優(yōu)先考慮調入藥品，以此鼓勵藥企推進(jìn)兒童藥研發(fā)，呵護兒童藥市場(chǎng)發(fā)展壯大。

       全國工商聯(lián)藥業(yè)商會(huì )調查顯示，在我國6000多家藥廠(chǎng)中，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門(mén)的企業(yè)僅30多家。兒童用藥是大部分企業(yè)不愿涉足的“冷門(mén)”領(lǐng)域。

       國家醫保局日前發(fā)布《2019年國家醫保藥品目錄調整工作方案（征求意見(jiàn)稿）》并向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。方案顯示，今年6月份將印發(fā)新版藥品目錄，兒童用藥被點(diǎn)名為優(yōu)先考慮調入藥品。業(yè)內人士指出，這將推動(dòng)兒童藥研發(fā)駛入快車(chē)道，意味著(zhù)我國兒童用藥市場(chǎng)發(fā)展前景看好。

       兒童處于成長(cháng)發(fā)育階段，各種器官、免疫系統發(fā)育尚未完善，用藥不當的話(huà)常常會(huì )對兒童造成不可彌補的傷害。

       調查發(fā)現兒童用藥不當的因素很多，其中一個(gè)重要原因，是市場(chǎng)上兒童專(zhuān)屬藥物匱乏。“兒童并非成人的縮小版，兒童要用兒童藥，這也是兒科一直在呼吁的。”南京市兒童醫院院長(cháng)黃松明在2018中國兒童安全用藥大會(huì )上指出，兒童有特殊的生理狀態(tài)、藥代動(dòng)力學(xué)以及安全毒理學(xué)，目前國內這部分研究比較薄弱。中國工程院副院長(cháng)、院士樊代明強調，未經(jīng)過(guò)兒童臨床試驗，將成人用藥無(wú)論按何種方式換算給兒童服用，均存在一定風(fēng)險。

       調查還發(fā)現，兒童藥長(cháng)期處于生產(chǎn)廠(chǎng)家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。在我國現有的3500多個(gè)藥物制劑品種中，兒童藥物劑型占比不足2%，而且相關(guān)用藥說(shuō)明，大多處于“兒童酌減”的模糊用藥甚至混亂狀況。北京兒童醫院聯(lián)合全國15家大型兒童醫療機構的一項調查顯示，超過(guò)一半的藥品在兒科使用時(shí)沒(méi)有標注兒童的用法和用量?？梢哉f(shuō)，用藥靠“掰”，劑量靠“猜”，是當下兒童用藥的普遍現象。

       是什么原因導致兒童藥匱乏？究其原因不難發(fā)現，藥企和研發(fā)機構研發(fā)生產(chǎn)兒童藥的積極性尚未得到充分調動(dòng)。

       葵花藥業(yè)集團總裁關(guān)一坦言，目前兒童藥物劑型多樣，研發(fā)的難度很大，同時(shí)兒童藥用輔料的安全性有更高要求，兒童專(zhuān)用藥由于使用人群相比成人要窄，收益較成人低，制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)該類(lèi)藥物的積極性也不高。毫無(wú)疑問(wèn)，兒童用藥安全是一項復雜的系統工程，需要政府、科研、醫療、藥企、公眾等眾多力量的參與支持。

       專(zhuān)家指出，破解兒童用藥短缺和安全問(wèn)題，根本出路還要靠研發(fā)。當前，我國非常重視自主創(chuàng )新，極力促進(jìn)藥企從仿制藥生產(chǎn)逐漸向研發(fā)創(chuàng )新導向型轉變。今年的《政府工作報告》中也提出，加快兒童藥物研發(fā)。關(guān)一介紹說(shuō)，葵花藥業(yè)以生產(chǎn)兒童藥為主，在研發(fā)投入上始終保持了非常大的規模和強度。

       業(yè)內人士指出，隨著(zhù)國家政策的鼓勵、資源的跟進(jìn)，兒童藥市場(chǎng)將呈現出前所未有的機遇，相信越來(lái)越多的企業(yè)將加大兒童藥品類(lèi)的投入。“我國已經(jīng)在促進(jìn)兒童安全用藥創(chuàng )新發(fā)展方面搭建了相對完善的政策框架，部門(mén)也出臺了加快兒童用藥審評審批等一系列政策。未來(lái)公司將根據國家保障兒童用藥相關(guān)政策，進(jìn)一步聚焦資源加快兒童藥經(jīng)典名方的再研發(fā)，開(kāi)發(fā)出更多符合消費者需求的產(chǎn)品。”關(guān)一介紹。

       除了企業(yè)的努力，專(zhuān)家認為，政府還應該在現有監管體系中設置專(zhuān)門(mén)監管部門(mén)，加強對兒童藥品研發(fā)生產(chǎn)的監管。健全完善兒童用藥研究，建立兒童用藥安全臨床研究指導原則和指南。建立全國兒童藥品不良反應監測中心，實(shí)現數據全國共享，及時(shí)反饋信息并更新相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)。對已注冊獲批的產(chǎn)品，加強兒童用藥療效的觀(guān)察、安全性檢測、不良反應信息的收集和分析等。建立兒童藥上一次和王剛聊天還是在2018年10月，那周他剛剛結束芝加哥馬拉松，用3小時(shí)12分30秒跑完全程42.195公里。盡管這個(gè)成績(jì)與專(zhuān)業(yè)的馬拉松運動(dòng)員還有一定差距，但已經(jīng)是業(yè)余選手中的頂尖水平。多年來(lái)，王剛把每周兩次的職業(yè)級馬拉松高強度耐力訓練課程和參賽作為一種自我修煉。他告訴動(dòng)脈新醫藥記者，創(chuàng )業(yè)就像馬拉松，起跑階段興奮，然后疲憊、迷茫、痛苦，整個(gè)過(guò)程中充滿(mǎn)不確定性并且反人性，然而沖過(guò)終點(diǎn)那一刻的喜悅感卻讓人無(wú)比神往。

       2018年3月，王剛和Manhee Suh博士在上海張江藥谷共同創(chuàng )建了愷佧生物（Kactus Biosystems），愷佧是一家以產(chǎn)品研發(fā)驅動(dòng)的創(chuàng )新型蛋白抗體類(lèi)工具公司，聚焦全球創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)尚未滿(mǎn)足的重組蛋白需求。具體而言，愷佧生物面向抗體藥物發(fā)現、細胞治療、臨床診斷、mRNA腫瘤**、MHC新生抗原等應用場(chǎng)景，提供基于獨特的結構生物學(xué)設計的高活性重組蛋白和創(chuàng )新型單克隆抗體庫篩選技術(shù)。

       成立一年來(lái)，愷佧生物得到了資本市場(chǎng)和用戶(hù)的認可。在公司成立之初獲得600萬(wàn)天使投資后，2018年末愷佧生物宣布完成由德暉資本領(lǐng)投的3000萬(wàn)元Pre-A輪融資，用于打造蛋白靶點(diǎn)研發(fā)平臺。據王剛透露，愷佧生物已經(jīng)與與50余家國內創(chuàng )新藥企業(yè)達成CRO合作，其中不乏專(zhuān)注于最前沿治療技術(shù)的頂尖生物科技企業(yè)，交付的訂單金額達到數百萬(wàn)級。此外，愷佧生物以拳頭產(chǎn)品跨膜蛋白CD20和Claudin 18.2、針對胞內抗原MHC復合物以及具有更好細胞活性的三聚體蛋白系列為主線(xiàn)，建立起了覆蓋近百種靶點(diǎn)蛋白的目錄蛋白庫。

       用做產(chǎn)品的高標準做重組蛋白

       王剛是復旦大學(xué)生物學(xué)碩士科班出身，但是與大多數理工男專(zhuān)注細節不同，在中歐國際工商學(xué)院的MBA商業(yè)訓練加上安捷倫科技近10年的商業(yè)和管理經(jīng)歷讓他早已習慣用產(chǎn)品經(jīng)理的方式更全面地思考問(wèn)題。王剛深信，愷佧生物的快速成長(cháng)基于以準確的市場(chǎng)分析為支撐的細分賽道選擇。

       創(chuàng )業(yè)伊始，王剛向團隊明確業(yè)務(wù)主線(xiàn)選擇的兩條重要原則：第一，選擇朝陽(yáng)行業(yè)，每年有很多新技術(shù)和新客戶(hù)涌現；第二，行業(yè)中存在大量團隊技術(shù)儲備所能解決的未滿(mǎn)足需求。自2013年以來(lái)，國內的資金和人才以指數級的速度聚攏到新藥研發(fā)領(lǐng)域，但整個(gè)研發(fā)價(jià)值鏈并非高效銜接，僅靶點(diǎn)蛋白一隅就存在許多不足。

       例如，抗原活性不理想，從而抗原和抗體在ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗）中表現出結合活性，但在細胞層面的結合活性卻很差。再如，抗原不能引起有效的免疫反應，得不到親和力足夠好的抗體，或者市場(chǎng)上沒(méi)有跨膜蛋白（比如GPCR）的可溶性抗原等。這些缺陷無(wú)疑制約了國內新藥研發(fā)的進(jìn)程，然而，得不到優(yōu)質(zhì)的靶點(diǎn)蛋白實(shí)際上在全球范圍內都是藥物研發(fā)面臨的挑戰。

       愷佧生物看準這一市場(chǎng)缺口，選擇了創(chuàng )新抗體藥早期發(fā)現和細胞治療的靶點(diǎn)蛋白市場(chǎng)。

       愷佧生物的首席技術(shù)官Manhee Suh博士是韓裔美籍蛋白結構專(zhuān)家，曾經(jīng)在美國工業(yè)界從事開(kāi)發(fā)生物蛋白酶和**項目多年。進(jìn)入工業(yè)界前，Manhee還曾在康奈爾大學(xué)進(jìn)行了超過(guò)10年的蛋白結晶和膜蛋白研究。Manhee同時(shí)還是愷佧生物的聯(lián)合創(chuàng )始人，他的專(zhuān)業(yè)素養和技術(shù)積淀幫助愷佧生物將各種技術(shù)設想落實(shí)到產(chǎn)品上。

       在愷佧生物，Manhee帶領(lǐng)研發(fā)團隊花費大半年時(shí)間，建立了針對困難靶點(diǎn)抗原蛋白開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新型平臺SAMS（Structure Aided design and Multiplex Screening）。SAMS平臺能夠基于生物信息學(xué)和計算機模擬蛋白結構的方法，對接客戶(hù)的具體應用對每個(gè)蛋白進(jìn)行設計，并針對相同蛋白同時(shí)進(jìn)行多個(gè)構建。SAMS平臺采用獨創(chuàng )的蛋白表達篩選方法，能夠在最短的時(shí)間內獲得表達量的克隆，為用戶(hù)節省時(shí)間的同時(shí)，極大地提高了成功率和產(chǎn)率。

       據王剛介紹，愷佧生物開(kāi)發(fā)了“三個(gè)火 槍手”Trimer蛋白系列，包括LIGHT和CD40L, 能夠有效解決了客戶(hù)在使用靶點(diǎn)蛋白時(shí)遭遇ELISA 實(shí)驗中驗證有結合活性，但細胞學(xué)實(shí)驗中不具有生物學(xué)活性的困境。此外，愷佧生物自主研發(fā)的哺乳系統表達的抗原多肽-MHC復合體具有表達時(shí)間短，不需要復性，修飾更接近體內真實(shí)條件，活性高等優(yōu)點(diǎn)，為胞內抗原靶點(diǎn)研究提供優(yōu)良的抗原和檢測工具。同時(shí)，愷佧生物還具備開(kāi)發(fā)復雜生物酶的能力，例如，Vaccinia virus Capping Enzyme，在mRNA免疫和治療領(lǐng)域有重要的應用。

       “現在每個(gè)細分市場(chǎng)都充滿(mǎn)了競爭，企業(yè)之間比拼的關(guān)鍵在于戰略能力和執行力，好的判斷力至關(guān)重要。”王剛認為，對于生物技術(shù)公司而言，打造出具有競爭力和差異化的產(chǎn)品最為重要，“產(chǎn)品的成敗甚至決定了公司的成敗。”

       王剛甚至將過(guò)去在安捷倫負責全球事業(yè)部產(chǎn)品線(xiàn)管理時(shí)的經(jīng)驗應用到愷佧生物每一個(gè)產(chǎn)品細節的打磨中，從市場(chǎng)調研到產(chǎn)品定位，會(huì )同研發(fā)團隊共同制作Prototype，再到財務(wù)分析、客戶(hù)試用反饋、渠道Go-to-market策略、產(chǎn)品上市和商業(yè)化，把每一個(gè)環(huán)節都做到極致，“這樣會(huì )把研發(fā)過(guò)程拉長(cháng)，但能夠做出來(lái)真正的精品，我們的目的是為客戶(hù)創(chuàng )造更高的價(jià)值。我認為對一個(gè)企業(yè)的浪費是不聚焦做出一堆賣(mài)不出去的產(chǎn)品，這點(diǎn)愷佧要盡可能避免。”愷佧生物有一個(gè)由來(lái)自于頂尖抗體藥研發(fā)公司資深科學(xué)家客戶(hù)們所組成的產(chǎn)品戰略咨詢(xún)委員會(huì )，大家會(huì )定期給出產(chǎn)品反饋以及未來(lái)的技術(shù)趨勢和市場(chǎng)需求，從而更客觀(guān)地幫助愷佧做出前瞻性的產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)投入決策。

       用技術(shù)滿(mǎn)足產(chǎn)品設計要求，是王剛和Manhee一直以來(lái)堅持的原則。目前，愷佧生物擁有正式員工20人，其中有16人專(zhuān)門(mén)從事研發(fā)工作，“只要產(chǎn)品做得足夠好、有特色，后面的市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)和規?；拖鄬?jiǎn)單。”事實(shí)上，作為一個(gè)初創(chuàng )企業(yè)，愷佧生物與用戶(hù)之間建立最初的信任正是得益于技術(shù)人員在與用戶(hù)交互中所體現的技術(shù)實(shí)力。

       團隊快速響應，持續優(yōu)化蛋白結構

       談及愷佧生物在市場(chǎng)上快速攻城略地的原因，王剛認為，除了產(chǎn)品和技術(shù)的優(yōu)勢外，團隊在面對用戶(hù)反饋的快速響應和跟進(jìn)也必不可少。

       王剛告訴動(dòng)脈新醫藥記者，在業(yè)務(wù)發(fā)展的初始階段，他盡量選擇直銷(xiāo)的市場(chǎng)策略，通過(guò)與終端用戶(hù)的面對面交流把握其真實(shí)需求。在國內生物醫藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的背景下，對速度和效率的追求是王剛對愷佧生物用戶(hù)刻畫(huà)的最顯著(zhù)特征。然而，膜蛋白的研發(fā)并非一蹴而就，并且用戶(hù)端的實(shí)驗條件和研發(fā)人員操作習慣往往存在很大差異，這就需要多次產(chǎn)品結構調整。

       以熱門(mén)靶點(diǎn)CD20和Claudin18.2為例，當愷佧生物的第一款靶點(diǎn)蛋白推出時(shí)，不同用戶(hù)給出了不同反饋。但是Manhee認為，一個(gè)好的產(chǎn)品必須有很好的適用面和穩定性，于是帶領(lǐng)研發(fā)團隊快速跟進(jìn)。Manhee和同事們經(jīng)過(guò)多次蛋白結構改造和優(yōu)化，不斷表達和純化出測試小樣讓用戶(hù)試用，反復更新和優(yōu)化了8個(gè)版本之后，迭代后的產(chǎn)品終于能夠適合大多數實(shí)驗條件一般的客戶(hù)使用，并且確保工藝穩定下來(lái)以后的產(chǎn)量和生產(chǎn)成本控制客戶(hù)的支付承受范圍之內。

       也是由于愷佧生物團隊以客戶(hù)的需求為中心和世界級的蛋白研發(fā)技術(shù)，讓用戶(hù)愿意提供試錯機會(huì )，并最終解決極具挑戰的技術(shù)問(wèn)題，“最終評價(jià)一家生物技術(shù)公司是否成功的唯一標準，是客戶(hù)滿(mǎn)意度和市場(chǎng)份額。”所以王剛對團隊成員的綜合素質(zhì)要求極高，他希望他們都是心智成熟的個(gè)體并有極強的自我驅動(dòng)力，公司強調目標管理和直接溝通，特意不設獨立辦公室所有管理層都和員工在開(kāi)放區辦公，這也是公司強調平等和尊重，透明溝通協(xié)作的美式企業(yè)文化的體現。

       今年年底，王剛計劃愷佧生物在波士頓建立辦事處，將覆蓋全球范圍內的更多生物制藥企業(yè)，以產(chǎn)品先出海的形式實(shí)現全球化戰略。針對未來(lái)更大市場(chǎng)的戰略布局，愷佧生物正在和生態(tài)系合作伙伴一起把數個(gè)自研創(chuàng )新型治療和診斷靶點(diǎn)往臨床領(lǐng)域推進(jìn)。品的評估系統，鼓勵企業(yè)通過(guò)改進(jìn)利用現有藥品資源，使之成為具備有效性和安全性的兒童用藥。同時(shí)，加大兒童安全用藥知識的普及宣傳。