系列：每月抗癌突破一覽

       亮點(diǎn)：

       1）K藥、B藥治療晚期腎癌“療效不凡”

       2）一個(gè)關(guān)于p53的重要秘密被揭開(kāi)

       3）Nature揭秘癌細胞如何讓CAR-T細胞自相殘殺

       4）美科學(xué)家發(fā)現胰 腺癌治療新靶點(diǎn)——SDC1

       5）NEJM發(fā)布前列腺癌新藥關(guān)鍵臨床數據

       1、Nature子刊：一個(gè)關(guān)于p53的重要發(fā)現

       科學(xué)家們很早就知道，p53突變是多種癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素；而正常版本的p53又具有抑制癌癥的作用。那么，調控p53穩定性和功能的分子機制究竟是怎樣呢？

       3月18日，發(fā)表在Nature Cell Biology[1]上的一項研究中，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家們揭示了p53一種意想不到的調節器——名為PIPKI-α的酶及其脂質(zhì)信使PIP2，為靶向這類(lèi)關(guān)鍵蛋白的藥物開(kāi)發(fā)打開(kāi)了大門(mén)。

       具體來(lái)說(shuō)，研究發(fā)現，當細胞由于DNA損傷或其它原因受到壓力時(shí)，PIPKI-α會(huì )與p53相結合，產(chǎn)生PIP2。而PIP2也會(huì )與p53結合，使其與小熱休克蛋白之間產(chǎn)生相互作用。這一系列的反應產(chǎn)生了基于p53的穩定復合物，為癌癥發(fā)生奠定了基礎。

       據參與該研究的Vincent L. Cryns教授介紹，小熱休克蛋白非常擅長(cháng)穩定蛋白質(zhì)。當它們與突變的p53結合后，可能增強了后者的癌癥促進(jìn)功能。

       基于這一發(fā)現，科學(xué)家們進(jìn)一步證實(shí)，當PIP2通路被破壞時(shí)，p53突變體并不會(huì )積累以及造成損傷。

       這一發(fā)現非常重要，因為，雖然p53是癌癥中最常見(jiàn)的突變基因之一，但目前仍然沒(méi)有任何特異性靶向p53的藥物。Cryns教授等正在積極尋找PIPKI-α抑制劑，以期能夠治療攜帶p53突變的腫瘤。

       2、Science轉化醫學(xué)：MYC抑制劑治療非小細胞肺癌獲突破

       致癌基因MYC是一種轉錄因子，參與多種生物學(xué)過(guò)程，包括細胞增殖、代謝和凋亡，是癌癥中多個(gè)被改變的通路的中心節點(diǎn)。在大多數腫瘤類(lèi)型中，疾病的侵襲性與MYC活性異常高相關(guān)。然而，到目前為止，旨在抑制MYC的嘗試都失敗了。

       西班牙Vall d’Hebron醫院的LauraSoucek致力于研究MYC抑制劑已有20多年。先前，基于小鼠的一些研究證實(shí)，MYC抑制劑在對抗多種腫瘤（包括胰 腺癌和膠質(zhì)母細胞瘤）時(shí)表現出了抗癌活性，且副作用溫和、可控。

       3月20日，Soucek及其團隊在Science Translational Medicine發(fā)表了一項新進(jìn)展[2]。論文描述了用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的首個(gè)有效且可耐受的MYC抑制劑——Omomyc（一種微型蛋白）。

       研究證實(shí)，Omomyc給藥后能夠迅速到達腫瘤部位，并成功抑制其靶點(diǎn)，降低腫瘤分級，促進(jìn)病情消退。值得一提的是，Omomyc最初是通過(guò)鼻內給藥，30分鐘內可到達肺部。給藥24小時(shí)后，Omomyc持續存在于腫瘤細胞細胞核內。

       不過(guò)，由于這種給藥方式只適用于原發(fā)性肺腫瘤，因此科學(xué)家們希望能夠通過(guò)優(yōu)化，實(shí)現Omomyc的系統性給藥。得益于合作伙伴Marie-Eve Beaulieu在肽設計和生產(chǎn)方面的專(zhuān)長(cháng)，Soucek及其團隊成功實(shí)現了Omomyc的靜脈注射。研究證實(shí)，這種給藥方式也能釋放Omomyc的抗癌潛力。Omomyc不僅抑制了小鼠皮下NSCLC異種移植瘤的生長(cháng)，而且可與包括紫杉醇在內的現有標準治療方法產(chǎn)生協(xié)同作用。

       機制解釋方面，該研究顯示，Omomyc具有穿透細胞的特性，使其能夠內化進(jìn)入細胞核，阻礙MYC與基因組上的基因啟動(dòng)子結合，從而特異性下調了MYC的轉錄程序。研究還發(fā)現，Omomyc進(jìn)入細胞的主要機制之一是巨胞飲（macropinocytosis，細胞從微環(huán)境中捕獲營(yíng)養物質(zhì)的一種機制）。

       此外，科學(xué)家們強調，Omomyc發(fā)揮抗癌作用不僅僅是通過(guò)阻斷增殖和誘導細胞凋亡，還觸發(fā)了免疫反應。這種抑制劑能夠改變由癌細胞釋放以欺騙免疫系統的分子，且可能還促進(jìn)了淋巴細胞向腫瘤內浸潤。

       總結來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現表明，MYC抑制劑有望成為對抗NSCLC以及其它癌癥的新武器。

       3、NEJM：PD-1抗體治療晚期腎癌“療效不凡”

       3月21日，頂級醫學(xué)期刊NEJM同時(shí)發(fā)布了兩篇論文[3][4]，揭示了以PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合療法一線(xiàn)治療晚期腎細胞癌相關(guān)的進(jìn)展。

       名為JAVELIN Renal 101的III期試驗納入了先前未接受治療的晚期腎細胞癌患者，將Bavencio+axitinib與標準治療sunitinib（舒尼替尼）進(jìn)行了對比。

       患者以1:1的比例被隨機分配到“Bavencio+axitinib組”或“sunitinib組”，共有886名患者接受了評估。560名PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，“Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和7.2個(gè)月；而納入所有患者一起統計時(shí)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和8.4個(gè)月。在PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，“Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”的客觀(guān)緩解率分別為55.2%和25.5%;而納入所有患者一起統計時(shí)，兩組的客觀(guān)緩解率分別為51.4%和25.7%。

       “Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”中分別有99.5%和99.3%的患者發(fā)生不良事件，每組≥3級不良事件的發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。

       總結來(lái)說(shuō)，這些數據表明，接受Bavencio+ axitinib作為一線(xiàn)治療的晚期腎細胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(cháng)于接受sunitinib作為一線(xiàn)治療的患者。

       在開(kāi)放標簽III期試驗（KEYNOTE-426）中，861名先前未接受治療的晚期腎細胞癌患者被隨機分配，接受“Keytruda+axitinib”（432名患者）或sunitinib（429名患者）治療。

       中位隨訪(fǎng)12.8個(gè)月后，“Keytruda+axitinib組”在12個(gè)月仍存活的患者比例約為89.9%；sunitinib組這一數據為78.3%。“Keytruda+axitinib組”的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，sunitinib組這一數據為11.1個(gè)月。兩組的客觀(guān)緩解率分別為59.3%和35.7%。Keytruda聯(lián)合axitinib治療的益處與PD-L1的表達無(wú)關(guān)。“Keytruda+axitinib組” ≥3級不良事件的發(fā)生率為75.8%，sunitinib組這一數據為70.6%。

       總結來(lái)說(shuō)，研究者們認為，在先前未接受治療的晚期腎細胞癌患者中，與用sunitinib治療相比，Keytruda+axitinib聯(lián)合治療使得患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(cháng)，客觀(guān)緩解率更高。

       4、Nature子刊驚人發(fā)現：線(xiàn)粒體數量決定抗癌效果

       3月21日，發(fā)表在Nature Communications上的一篇論文[5]發(fā)現了一條新線(xiàn)索，解釋了為什么具有相同基因組的癌細胞對同種療法的響應會(huì )不同。研究首次證實(shí)，細胞中線(xiàn)粒體的數量在很大程度上與癌癥對藥物治療的反應有關(guān)。

       線(xiàn)粒體不僅是細胞的能量工廠(chǎng)，也可以作為激活程序性細胞死亡的催化劑。由于某些抗癌藥也是通過(guò)激活程序性細胞死亡來(lái)發(fā)揮作用，因此，研究人員提出了一種假設，即，具有相同基因組成、但線(xiàn)粒體數量不同的癌細胞，如果暴露在促進(jìn)細胞凋亡的同一種藥物下，可能會(huì )表現出不同的響應。

       最終，科學(xué)家們通過(guò)實(shí)驗驗證了這一假設。研究表明，線(xiàn)粒體較少的細胞更有可能對促凋亡藥物產(chǎn)生響應。領(lǐng)導該研究的Pablo Meyer博士認為，加強對線(xiàn)粒體差異與藥物響應關(guān)聯(lián)的理解可能會(huì )導致更有效的靶向癌癥治療，找到解決耐藥性的新方法。

       5、Cancer Cell：結直腸癌患者不響應免疫療法？原因找到了

       結直腸癌(CRC)是導致全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，盡管治療有所改善，但僅有12%的患者能存活5年。近幾年，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法改變了多種癌癥的治療，但大部分結直腸癌患者不響應這類(lèi)療法。這促使科學(xué)家們尋找背后的原因。

       3月21日，發(fā)表在Cancer Cell上的一篇論文中[6]，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現，常見(jiàn)的致癌基因KRAS可能是許多轉移性CRC患者不響應ICB療法的原因之一。

       利用基因工程小鼠模型，癌癥生物學(xué)教授Ronald A. DePinho等證明，受KRAS調控的基因IRF2（interferon regulatory factor 2）驅動(dòng)了CRC的免疫抑制以及ICB療法耐藥性。研究發(fā)現，KRAS抑制了IRF2的表達，從而導致一種名為CXCL3的蛋白質(zhì)編碼基因的高表達。CXCL3的受體CXCR2在骨髓源性抑制細胞(MDSC)上表達，這類(lèi)細胞促進(jìn)了免疫抑制和轉移。而通過(guò)靶向CXCL3-CXCR2信號恢復IRF2表達或抑制MDSC，增加了CRC對ICB療法的敏感性。

       總結來(lái)說(shuō)，該研究揭示了KRAS是如何通過(guò)控制腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力來(lái)促進(jìn)轉移的，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)增強ICB療法的新方法（如結合CXCR2抑制劑）提供了支持。

       6、Nature：胰 腺癌治療新靶點(diǎn)——SDC1

       胰 腺癌是最常見(jiàn)和最致命的癌癥之一。

       3月27日，發(fā)表在Nature上的一項研究中[7]，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現了一種餓死胰 腺癌癌細胞的新途徑。

       由Giulio Draetta博士帶領(lǐng)的團隊利用一種先進(jìn)的方法調查了胰 腺癌細胞如何重排細胞表面的蛋白質(zhì)。結果發(fā)現，一種名為syndecan-1 (SDC1)的蛋白質(zhì)響應來(lái)自KRAS突變體（該突變存在于90%以上的胰 腺導管腺癌中，這種癌癥的5年存活率只有8%）的信號，移動(dòng)到了細胞表面。進(jìn)一步的研究顯示，SDC1定位到細胞表面對胰 腺癌細胞上調巨胞飲作用（macropinocytosis，細胞用于將所處環(huán)境中的資源轉化為能量或為分裂做準備的機制）至關(guān)重要。

       盡管先前已有研究表明，在胰 腺癌中，KRAS突變體會(huì )激活巨胞飲作用，但這背后的分子機制一直是個(gè)謎。而最新發(fā)布的這項研究提供了明確的證據證明，是SDC1對來(lái)自KRAS的信號做出了響應，從而誘導了這一通路。這為抑制巨胞飲作用提供了新的思路——靶點(diǎn)SDC1。

       科學(xué)家們表示，雖然了解KRAS在維持胰 腺癌細胞存活方面的重要性，但研究人員在靶向KRAS方面遇到了困難。目前臨床上還沒(méi)有一種藥物能夠充分阻斷KRAS信號，從而殺死癌細胞?，F在，靶向SDC1讓他們看到了新希望，且由于SDC1位于癌細胞表面，因此更容易受到治療的干預。

       據悉，靶向SDC1的單克隆抗體正被測試用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Draetta博士等將進(jìn)一步調查抑制SDC1治療胰 腺癌的潛力。

       7、Nature揭秘：癌細胞讓CAR-T細胞自相殘殺

       嵌合抗原受體（CAR）是一種人工合成的抗原受體，可對T細胞的特異性、功能和持久性進(jìn)行重新編程。來(lái)源于患者的CAR-T細胞已被證明在對抗一系列B細胞惡性腫瘤方面療效顯著(zhù)；早期臨床試驗結果還顯示，CAR-T療法在治療多發(fā)性骨髓瘤方面也有活性。

       不過(guò)，盡管完全緩解率很高，但大部分患者病情會(huì )復發(fā)。這些復發(fā)的患者，一部分是抗原陰性，一部分是抗原表達量低。與導致完全和永久性抗原丟失的機制不同，那些導致低抗原腫瘤逃逸的機制尚不清楚。

       在3月27日發(fā)表的這篇Nature中[8]，Memorial Sloan Kettering癌癥中心的科學(xué)家們借助白血病小鼠模型發(fā)現，CAR通過(guò)一種名為胞啃作用（trogocytosis）的過(guò)程引發(fā)了可逆的抗原丟失(靶抗原CD19被轉移到了CAR-T細胞表面)，從而降低了腫瘤細胞的靶密度，并通過(guò)促進(jìn)自相殘殺的T細胞殺傷和T細胞耗竭降低了CAR-T細胞活性。

       更重要的是，研究證實(shí)，通過(guò)不同CAR-T細胞協(xié)同治療可以抵消胞啃作用導致的腫瘤免疫逃逸，顯著(zhù)提升CAR-T療法的療效。小鼠實(shí)驗表明，靶向CD19以CD28共刺激域的CAR-T細胞和靶向CD22以4-1BB共刺激域的CAR-T細胞是聯(lián)合搭檔。

       8、NEJM：前列腺癌新藥突破

       Darolutamide是一種結構獨特的雄激素受體拮抗劑，正在被開(kāi)發(fā)用于治療前列腺癌（全球第二常見(jiàn)的男性惡性腫瘤）。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗（ARAMIS）中，科學(xué)家們評估了darolutamide延緩非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者轉移和死亡的療效。主要重點(diǎn)為無(wú)轉移生存期。

       患者以2:1的比例隨機分配，接受darolutamide（n=955；每天兩次，每次600毫克）或安慰劑（n=554）治療，同時(shí)繼續進(jìn)行雄激素剝奪療法（ADT）治療。在計劃的初次分析中，darolutamide組的中位無(wú)轉移生存期為40.4個(gè)月，而安慰劑組為18.4個(gè)月。此外，darolutamide還與所有次要終點(diǎn)（包括總生存期、疼痛進(jìn)展時(shí)間等）的益處相關(guān)。

       安全性方面，兩組不良事件發(fā)生率相似。Darolutamide組因不良事件終止治療方案的患者比例為8.9%；安慰劑組的這一數據為8.7%。

       根據這些數據，研究者們認為，在nmCRPC患者中，相比安慰劑，darolutamide治療使得無(wú)轉移生存期顯著(zhù)更長(cháng)。以上結果于3月28日發(fā)表在NEJM雜志上[9]。

       Darolutamide由拜耳和Orion公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。據悉，該藥用于治療男性nmCRPC已被FDA授予快速通道資格。此外，一項名為ARASENS的III期臨床試驗還在測試darolutamide治療轉移性激素敏感性前列腺癌的療效。

       9、Nature Genetics：跳躍基因與多種癌癥超速生長(cháng)有關(guān)

       3月29日，發(fā)表在Nature Genetics[10]上的一篇論文揭示了“跳躍基因”（jumping genes）與腫瘤生長(cháng)之間的重要關(guān)聯(lián)。

       跳躍基因也叫轉座子，是一段短的DNA序列，在人類(lèi)漫長(cháng)的進(jìn)化過(guò)程中隨機整合到基因組中。華盛頓大學(xué)的Ting Wang及其同事發(fā)現，在許多“超速”生長(cháng)的癌癥中，跳躍基因就像一種隱形的“開(kāi)關(guān)”。這種“開(kāi)關(guān)”能夠迫使某些基因一直處于開(kāi)啟狀態(tài)，即使它應該關(guān)閉。

       這一發(fā)現來(lái)自他們對涉及15種癌癥的7,769個(gè)腫瘤的研究。分析顯示，在3,864個(gè)腫瘤中（涉及乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌和腦癌），有129個(gè)跳躍基因扮演者106個(gè)癌癥基因的“秘密開(kāi)關(guān)”。

       研究還發(fā)現，雖然跳躍基因存在于各種癌癥中，但它們的重要性因腫瘤類(lèi)型的不同而大不相同。

       事實(shí)上，迄今為止，很多跳躍基因在我們基因組中的功能仍然是個(gè)謎。這項研究首次揭示了這類(lèi)基因在癌癥中的重要作用。這一發(fā)現為開(kāi)發(fā)抗癌療法提供了新的方向，即，靶點(diǎn)跳躍基因。此外，那些被跳躍基因調控的異常開(kāi)啟的基因也有望成為抗癌新靶點(diǎn)。

       10、AACR：CD40抗體聯(lián)合療法可縮小胰 腺腫瘤

       在2019年美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)年會(huì )上，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的科學(xué)家們公布了CD40抗體僅聯(lián)合標準化療或聯(lián)合標準化療及PD-1抗體治療胰 腺癌的臨床試驗數據。Ib期試驗數據的中期分析顯示，24名可評估患者中，有20人腫瘤縮小。

       胰 腺導管腺癌(PDAC)是最常見(jiàn)的胰 腺癌類(lèi)型，僅8.5%的患者可存活5年。先前的研究表明，PD-1抑制劑單藥治療對PDAC無(wú)效，但臨床前數據顯示，聯(lián)合PD-1抗體和CD40抗體可觸發(fā)抗癌免疫響應。

       在這項臨床研究中，先前未經(jīng)治療的轉移性PDAC患者接受了四種不同療法的聯(lián)合治療：每位患者都接受了標準化療“吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇”以及CD40抗體APX005M的治療，其中有一半的患者還接受了PD-1抗體Opdivo的治療。截至中期分析，83%的患者腫瘤縮小，其中接受4種藥物聯(lián)合治療的患者響應。安全性方面，大多數患者都出現了與治療相關(guān)的副作用，但這些副作用都是可預料以及可控的。

       研究人員認為，目前的試驗數據是喜人的，這讓他們更加期待CD40抗體聯(lián)合療法用于治療PDAC的可行性。

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