除了“良、惡”之分，腫瘤還有“冷、熱”之別。
這一分類(lèi)主要依據腫瘤微環(huán)境中的T細胞多與少，具體而言就是：“熱”腫瘤中癌細胞的周?chē)鷷?huì )聚集不少免疫細胞，包括T細胞、巨噬細胞等，但是這些浸潤性T細胞會(huì )受到腫瘤的抑制，從而無(wú)法發(fā)揮抗癌作用；“冷”腫瘤則相反，沒(méi)有或者只有很少的免疫細胞，這主要是因為這類(lèi)腫瘤很狡猾，善于武裝自己，從而躲避了免疫系統的靠攏。
在免疫治療中，腫瘤的“冷熱”與否似乎很關(guān)鍵。已有研究揭示，充滿(mǎn)T細胞的“熱”腫瘤對免疫療法更為敏感。以黑色素瘤為例，熱腫瘤更能響應免疫療法，但是40-50％的黑素瘤是冷的，這使得免疫系統無(wú)法偵別，從而無(wú)法獲益于免疫療法。
而且，科學(xué)家們目前無(wú)法區分黑色素瘤的冷熱。很顯然，這局限了更個(gè)性化的免疫療法。
在最新的2019AACR會(huì )議上，來(lái)自科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究團隊帶來(lái)了新線(xiàn)索，他們找到了預測黑色素瘤冷熱的潛在方法——攜帶導致NF-kB信號轉導途徑過(guò)度表達的突變腫瘤，響應抗PD-1抗體治療的概率是不攜帶該突變腫瘤的3倍多！
科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究員Carol Amato表示，這意味著(zhù)，NF-kB有望成為一種預測因子。
找到區分“冷、熱”的關(guān)鍵
“熱”腫瘤的形成有一個(gè)假定因素，即突變，突變越多，腫瘤組織與正常組織之間的差異更多，進(jìn)而導致免疫細胞識別并試圖清除惡性腫瘤的可能性更高。
但是，Carol Amato團隊發(fā)現，腫瘤“吸引”T細胞可能更多取決于特定的基因變化，而不是整體的突變數量。
為了找到“特定的突變”，研究團隊分析了實(shí)驗室數十年收集的腫瘤樣本。他們對約500個(gè)黑色素瘤樣本進(jìn)行了全外顯子測序，并記錄他們是否接受過(guò)免疫治療。
數據顯示，有52名患者接受了抗PD-1抗體治療，其中21位患者治療反應積極，而其他31位療效甚微或者沒(méi)有明顯改善。更重要的是，在這21位響應免疫療法的患者中，有67%的患者攜帶NF-kB信號通路相關(guān)基因突變，而對免疫療法不響應的患者中，只有19%攜帶相關(guān)突變。
NF-kB是一個(gè)復雜的信號通路，它的過(guò)度活躍有時(shí)候是好的（可能會(huì )讓免疫療法更有效），有時(shí)候是壞的（與許多癌癥的發(fā)生有關(guān)）。Carol Amato認為，環(huán)境不同，可能會(huì )帶來(lái)不同的治療效果。
現在，這一最新研究表明，過(guò)度活躍的NF-kB可能會(huì )讓癌癥更好地受制于免疫療法，這也是其好的一方面。
背后的關(guān)鍵基因
進(jìn)一步研究發(fā)現，這一關(guān)聯(lián)主要與NFKBIE特定的突變有關(guān)。NFKBIE是NF-kB的負調控因子。同時(shí)，在響應免疫療法的腫瘤中，研究團隊發(fā)現了特有的G34E突變，它負責清除NF-kB的限制因子，從而確保該信號通路的活躍。
當NF-kB被激活后，這一轉錄因子會(huì )進(jìn)入細胞核，在其中上調CD83基因的表達。“我們認為，正是CD83增強了腫瘤對免疫治療的反應性。” Carol Amato解釋道，CD83可能會(huì )在腫瘤細胞表面呈現抗原，促使免疫系統“看得見(jiàn)”。
當人為上調NFKBIE G34E突變后，結果顯示，NF-kB信號增加了。
Carol Amato總結道，即便不考慮癌癥突變負擔，這些特定的基因突變同樣可以幫助醫生預測哪些黑色素瘤患者會(huì )響應PD-1抗體，哪些患者不會(huì )。
參考資料：
1）Is your melanoma hot enough for immunotherapy?
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