新聞事件
今天抗體核酸偶聯(lián)（ARC）技術(shù)公司Dyne宣布獲得Atlas、MPM、Forbion等風(fēng)投的5000萬(wàn)美元A輪支持。Dyne的核心技術(shù)叫做FORCE?，用ARC靶向遞送罕見(jiàn)肌肉組織疾病，包括骨骼肌、心肌、平滑肌疾病。其主要資產(chǎn)是一個(gè)一型強直性肌肉失養癥（DM1）的ARC。這個(gè)疾病因為一個(gè)叫做DMPK的基因變異造成，美國有4萬(wàn)病人、目前無(wú)疾病逆轉藥物。
藥源解析
無(wú)論大分子小分子藥物開(kāi)發(fā)現在的技術(shù)找到能調控目標靶點(diǎn)的化合物相對容易，但選擇性調控目標靶點(diǎn)而不影響正常組織或同源蛋白仍然是新藥發(fā)現的核心問(wèn)題。靶向遞送是藥物獲得治療窗口的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)，因此成為藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向?？贵w與抗原結合后可能被內化，所以抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一個(gè)靶向遞送的策略。ADC已經(jīng)是個(gè)相對成熟技術(shù)，有多個(gè)上市藥物。受體介導吞飲(REM)是荷爾蒙、蛋白、病毒進(jìn)入細胞的重要機理，這個(gè)經(jīng)過(guò)演化壓力優(yōu)化的過(guò)程也可以用來(lái)遞送藥物。如Endocyte的葉酸-藥物偶聯(lián)平臺2012年曾與默沙東達成總值十億美元的合作，共同開(kāi)發(fā)當時(shí)的主打產(chǎn)品Vintafolide。去年諾華21億美元收購了Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。
但抗體核酸偶聯(lián)還在早期。雖然設計上看ARC與ADC思路一致，但這里面有幾個(gè)核心障礙。一是RNA是極性很高，所以?xún)然瘯r(shí)通過(guò)細胞膜阻力更大。二是與ADC不同，ARC進(jìn)入細胞釋放的RNA藥物要找到特定區域的RISC復合物才能降解目標RNA，但對這個(gè)過(guò)程的理解現在存在不少空白。三是找到在目標組織表達足夠高的抗原是個(gè)挑戰。雖然組織特異性抗原是有、ARC可以達到一定組織選擇性，但ARC不僅需要組織選擇性、還要與其它清除機制競爭。即使組織選擇性足夠高，但如果只有極少量藥物進(jìn)入組織還是麻煩。四是內化效率，如果不能內化整個(gè)計劃破產(chǎn)。五是選擇性，ADC的經(jīng)驗表明抗原介導內化并非唯一進(jìn)入細胞機制、導致選擇性下降。最后，ARC畫(huà)起來(lái)容易做起來(lái)難。這是一類(lèi)高度復雜的藥物，大規模生產(chǎn)純化是個(gè)不容忽視的技術(shù)障礙。
Dyne的公開(kāi)信息不多，沒(méi)有說(shuō)具體靶向哪個(gè)抗原和鏈接方式。早期的ARC依靠RNA與抗體的非共價(jià)結合，但這個(gè)技術(shù)比較粗糙、難以精準控制載藥量，聚合也是問(wèn)題。后來(lái)羅氏開(kāi)發(fā)了通過(guò)共價(jià)鏈接的Thiomab技術(shù)，大大改善了藥物性質(zhì)和載藥量控制，每個(gè)抗體可精確鏈接1個(gè)或者2個(gè)RNA。但與其它RNA遞送技術(shù)如脂質(zhì)體遞送比ARC的效率目前較低，經(jīng)常無(wú)法敲低目標A。除了內化速度慢、進(jìn)入細胞后內體逃逸效率太低是個(gè)重要問(wèn)題，令RNA藥物無(wú)法到達細胞質(zhì)與RISC結合。最近Avidity Biosciences 宣布他們的ARC在動(dòng)物模型可以敲低90% 的肌肉生長(cháng)抑制素mRNA，但這個(gè)結果尚未正式發(fā)表。
靶向遞送RNA藥物的最可靠技術(shù)還是與肝細胞受體ASGPR結合的GalNac多糖配體偶聯(lián)RNA。ASGPR不僅在肝細胞選擇性表達，而且表達非常高、每個(gè)細胞有50萬(wàn)個(gè)拷貝，遠高于一般膜受體的1-10萬(wàn)個(gè)拷貝。不僅如此，每個(gè)ASGPR受體還可以運載200次GalNac偶聯(lián)藥物、而且速率也高于其它受體。ASGPR是肝 臟回收多糖代謝產(chǎn)物的機制，所以吞吐量是經(jīng)過(guò)優(yōu)化的。ARC要在肝以外組織找到一個(gè)類(lèi)似ASGPR的抗原難度很大，不過(guò)這正是Dyne拿到5000萬(wàn)美元要去做的事。過(guò)去幾年RNA藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展迅速，除了直接注射到脊髓液的SMA反譯核酸藥物SPINRAZA、去年靜脈滴注的hATTR 藥物Onpattro也批準上市。通過(guò)系統給藥治療肝以外疾病將是RNA藥物研發(fā)的下一個(gè)關(guān)鍵進(jìn)展，這個(gè)目標需要依靠GalNac以外機理去實(shí)現。
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