4月6日，新基（Celgene）宣布，已為與Acceleron Pharma聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“first-in-class”的紅細胞成熟劑（erythroid maturation agent, EMA）luspatercept，向FDA提交了生物制劑許可申請（BLA），并預計在今年的第二季度，也將向EMA提交上市申請。Luspatercept將用于治療兩種疾病導致的貧血，同時(shí)降低對輸血的依賴(lài)。這兩種疾病分別是輸血依賴(lài)型β-地中海貧血癥和輸血依賴(lài)性骨髓增生異常綜合征（MDS）。
MDS是一種因骨髓中未成熟血細胞的成熟缺陷，導致不能產(chǎn)生足夠健康血細胞的癌癥，它的癥狀包括嚴重甚至致命的貧血。大約30%的MDS患者甚至會(huì )進(jìn)展為急性骨髓性白血?。ˋML）。MDS發(fā)病年齡在70歲上下，診斷后的平均生存期約為2.5年。目前，MDS幾乎沒(méi)有獲批的治療選擇。促紅細胞生成素刺激劑（ESA）不能解決潛在的紅細胞（RBC）成熟的缺陷，因而療效有限。RBC輸血對于MDS患者來(lái)說(shuō)常常是必需的。因此，MDS患者急需有效的新療法來(lái)緩解疾病。
幾十年來(lái)，成人β-地中海貧血癥的治療僅限于輸血和使用鐵螯合劑。減少輸血負擔將為這種罕見(jiàn)血液病患者向前邁出的重要一步。
作為一款“first-in-class”的EMA，luspatercept被認為可以調節晚期RBC成熟，提高血紅細胞的生成和成熟，從而治療不同疾病導致的貧血，并降低對輸血的依賴(lài)。Luspatercept是一種可溶性融合蛋白，它由人免疫球蛋白G1的Fc結構域連接修飾后的活化素受體IIB（ActRIIB）的細胞外結構域組合而成。
Luspatercept可能的作用機理是通過(guò)與特定調節晚期RBC生成的轉化生長(cháng)因子（TGF）-β超家族配體（如GDF11的配體）結合，起到促進(jìn)紅細胞成熟的作用。TGF-β超家族調節Smad2/3信號通路，該信號通路參與無(wú)效的RBC生成。在臨床前研究中，luspatercept已被證明可作為T(mén)GF-β配體的配體陷阱，導致異常Smad2/3信號通路的減少，進(jìn)而促進(jìn)晚期RBC前體的分化和成熟。
Luspatercept臨床試驗項目（圖片來(lái)源：Acceleron公司官網(wǎng)）
本次上市申請的提交是基于luspatercept分別在治療β-地中海貧血癥的3期試驗BELIEVE中，和治療MDS導致貧血的3期臨床試驗MEDALIST中，表現出的良好的療效。BELIEVE的試驗結果顯示，在與安慰劑相比，luspatercept能使β-地中海貧血癥患者的輸血負擔比基線(xiàn)至少降低33％，在第13周到第24周的連續12周治療期間至少減少2個(gè)輸血單位。BELIEVE的試驗結果顯示，luspatercept能使MDS患者實(shí)現12周無(wú)需輸血。
新基首席醫學(xué)官Jay Backstrom博士說(shuō)：“對MDS和β-地中海貧血癥患者而言，他們對因疾病而帶來(lái)慢性貧血有著(zhù)很高的未滿(mǎn)足醫療需求。目前作為一線(xiàn)療法的長(cháng)期輸血可帶來(lái)一系列的副作用，特別是過(guò)量的鐵。本項申請的提交將為這些患者帶來(lái)新的治療選擇。新基期待著(zhù)監管機構密切合作，以期將luspatercept盡早帶給那些飽受?chē)乐匮杭膊±_的患者。”
參考資料：
[1] Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce Submission of Luspatercept Biologics License Application to U.S. FDA. Retrieved April 5, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/celgene-corporation-and-acceleron-pharma-announce-submission-of-luspatercept-biologics-license-application-to-u-s-fda/
[2] 速遞 | 7年合作終迎碩果！重磅血液病新藥3期臨床結果喜人. Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/pmMplu41k-4o1v9AzGLSPw
[3] 速遞 | 療效顯著(zhù)！血液病新藥抵達3期療效終點(diǎn). Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/ONi7QwXJ-VjvUd3G5mo7cQ
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