新聞事件
4月5日，《細胞》雜志發(fā)表一篇伯克利大學(xué)科學(xué)家有關(guān)PD-L1藥物耐藥機理的工作。作者發(fā)現對PD-L1藥物不敏感的前列腺癌細胞雖然細胞表面PD-L1表達很低但合成的PD-L1并不少，只是這些腫瘤細胞把多數合成的PD-L1通過(guò)外泌體（exosome）秘密送到淋巴結而在免疫系統總部抑制免疫應答。如果用CRISPR技術(shù)敲除腫瘤細胞外泌體合成關(guān)鍵酶（Rab27或nSMNase）則免疫應答恢復。不僅如此，作者把Rab27或nSMNase敲除腫瘤細胞植入免疫功能健全動(dòng)物后再植入野生腫瘤，這些野生腫瘤失去增長(cháng)能力。甚至同時(shí)在動(dòng)物兩側分別植入野生和Rab27或nSMNase敲除腫瘤則兩類(lèi)腫瘤都無(wú)法增長(cháng)，說(shuō)明只要部分淋巴結沒(méi)有被腐蝕就會(huì )有全身免疫功能。所以外泌體可能是個(gè)擴大PD-1藥物應答的靶點(diǎn)，而無(wú)法分泌PD-L1/外泌體復合物的腫瘤細胞可能成為針對同類(lèi)腫瘤的**。目前的PD-L1抗體對與外泌體結合的PD-L1無(wú)效，原因未知。小分子Rab27和nSMNase抑制劑則已經(jīng)存在，但現在的活性不足以恢復小鼠免疫功能。
藥源解析
這個(gè)工作至少在我這個(gè)外行看來(lái)十分可信，作者用了大量體內體外技術(shù)和對照實(shí)驗證明了核心結論。作者首先研究了為什么PD-L1在前列腺癌細胞低表達，結果發(fā)現雖然細胞表面PD-L1蛋白水平很低但mRNA水平卻不低、是蛋白的15倍。這些細胞的PD-L1蛋白翻譯和降解速率也并無(wú)異常，對IFN誘導PD-L1表達也靈敏，最后發(fā)現秘密是這些細胞合成的PD-L1大多數都打包運到細胞外。體外實(shí)驗表明PD-L1外泌體確實(shí)可以抑制T細胞功能，體內實(shí)驗表明失去PD-L1外泌體后免疫耐受的腫瘤細胞又可以增加淋巴結殺傷性CD8細胞數量、降低T細胞疲勞標記Tim3的水平。
體內療效實(shí)驗主要用了兩個(gè)腫瘤模型，即一個(gè)對PD-1藥物不敏感的前列腺癌TRAMP-C2和中度敏感的直腸癌MC38。不敏感的TRAMP-C2（細胞表面PD-L1水平偏低）如果Rab27或nSMNase用CRISPR技術(shù)敲除后不影響腫瘤細胞表面PD-L1但外泌體中PD-L1消失，這些腫瘤細胞在免疫正常小鼠中無(wú)法生存、但在免疫缺陷小鼠可以生長(cháng)并殺死宿主，說(shuō)明療效是通過(guò)免疫介導。如果注射外源性PD-L1外泌體則抑制免疫應答。在中度敏感的MC38模型中（細胞表面PD-L1水平中等），徹底敲除PD-L1比敲除Rab27對殺傷腫瘤更有效、說(shuō)明細胞表面的PD-L1確實(shí)是幫兇。如果敲除Rab27與PD-L1抗體聯(lián)用則效果與徹底敲除PD-L1類(lèi)似，說(shuō)明阻斷PD-L1外泌體可能擴大PD-L1抗體應答人群。
雖然已有研究發(fā)現腫瘤患者血液中有PD-L1外泌體、甚至發(fā)現對PD-1藥物耐藥的惡黑患者PD-L1外泌體偏高，但是多數人還是只關(guān)注腫瘤細胞表面的PD-L1水平。腫瘤表面PD-L1水平理論上應該是預測PD-1藥物應達的生物標記，但現有的臨床證據表明這個(gè)標記并不可靠。很多低表達腫瘤也對PD-1藥物敏感，而高表達腫瘤也不是都敏感，有些患者使用PD-1藥物還會(huì )快速惡化。這個(gè)研究表明腫瘤不僅明修棧道還暗度陳倉，腫瘤細胞表面的PD-L1只是戰術(shù)的一部分。這只是犯罪分子與警察在犯罪現場(chǎng)的周旋，秘密派到警察總署的說(shuō)客可能威脅更大。
PD-1藥物雖然對少數患者療效驚人，但多數患者沒(méi)有應答，擴大應答人群但保留PD-1藥物持久應答這個(gè)特殊屬性的組合療法是現在制藥業(yè)最關(guān)注的研究方向。臨床上證明有效的組合包括CTLA4抗體和化療，但多數新靶點(diǎn)尚未顯示足夠輔助功能?，F在用CRISPR尋找新靶點(diǎn)很流行，這個(gè)技術(shù)可以系統敲除腫瘤基因看哪些基因失去后可以增加PD-1藥物的敏感性。但這個(gè)研究顯示即使找到耐藥基因如何干預也存在不少障礙。大家都知道PD-L1是罪魁禍首，但已有PD-L1抗體只能阻斷腫瘤表面PD-L1的功能、對與外泌體結合的PD-L1無(wú)效，所以還要尋找新的干預方式。當然這個(gè)工作只用了兩個(gè)模型，是否在其它腫瘤也是這樣現在未知，這些發(fā)現能否轉化到患者也是一個(gè)巨大的未知數。這很可能只是腫瘤逃避免疫系統諸多策略中的一個(gè)，腫瘤顯然比我們更了解免疫系統有哪些空子可以鉆。
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