檢測、生產(chǎn)、設計...質(zhì)量到底是怎么來(lái)的？不論是史上的多位質(zhì)量大師，還是范圍縮小到我們制藥行業(yè)內部的眾多科研工作者，對于如何把控質(zhì)量大關(guān)，一直在學(xué)習并加以尋找著(zhù)更為真實(shí)的答案！藥品質(zhì)量體系，涉及多個(gè)方面多個(gè)維度，可以說(shuō)任何“點(diǎn)”都存在一定的風(fēng)險系數，而今天要說(shuō)的“工藝驗證”問(wèn)題，絕對可以說(shuō)是任務(wù)量較大，且須長(cháng)期關(guān)注的一大塊問(wèn)題。
1.工藝驗證~概念更新及發(fā)展
·最早源于美國cGMPCFR21類(lèi)210~211部分的要求；
·1987年FDA《工藝驗證總則指南》對工藝驗證進(jìn)行了定義~即“建立證明文檔，高度確保某一工藝能連續不斷的生產(chǎn)滿(mǎn)足預先制定的規范和質(zhì)量品質(zhì)的產(chǎn)品”；
·WHO對生產(chǎn)工藝驗證的定義~“能夠證實(shí)任何程序，生產(chǎn)過(guò)程、設備、物料，活動(dòng)或系統確實(shí)能導致預期結果的有文件和記錄的行為”；
·2008年FDA再次發(fā)布工藝驗證指南（草案），對工藝驗證的概念和文件要求進(jìn)行了大幅度地修改和更新；
·我國2010版GMP對工藝驗證的定義為“在工藝設計至商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程中收集以及評估數據，這些數據是該工藝能夠持續穩定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求產(chǎn)品的依據”，同時(shí)指南也指出工藝驗證的目標是保證“同批產(chǎn)品的同質(zhì)性及不同批產(chǎn)品之間的一致性”;
·2011年FDA發(fā)布工藝驗證指南正式版《ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices》;
·2015年中國CFDA發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(2010年修訂)》確認與驗證附錄，在第六章中明確工藝驗證應包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)...
2.工藝驗證~目的&意義
由以上FDA、WHO及我國藥監系統對于“工藝驗證”的概念的定義，不難分析出工藝驗證的目的和意義。
一方面，對確保產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用，而質(zhì)量保證的基本原則是生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合其預定用途。工藝驗證需要達到一定的質(zhì)量目的，如產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性必須是在設計和生產(chǎn)中得到的；質(zhì)量不是通過(guò)檢測或檢驗成品得到的；必須對生產(chǎn)過(guò)程中的每一步驟加以控制，以使產(chǎn)品符合質(zhì)量和設計的所有標準的幾率達到；只有對生產(chǎn)過(guò)程及質(zhì)量控制進(jìn)行適當的設計和驗證，藥品生產(chǎn)企業(yè)才能持續生產(chǎn)出合格的藥品，等等。
另一方面，多個(gè)指南均要求，工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量監控系統需應用于整個(gè)產(chǎn)品生命周期。企業(yè)一旦實(shí)施工藝驗證理念，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中須及時(shí)收集數據并進(jìn)行評價(jià)，在確認階段對工藝設計進(jìn)行評估。在日常生產(chǎn)中對工藝的持續性進(jìn)行評估，對于企業(yè)建立可靠的工藝、確保穩定的質(zhì)量、持續不斷地供貨于患者是非常有益的。
3.工藝驗證~具體方法
無(wú)論是新版GMP，還是指南，工藝驗證通常分3個(gè)階段展開(kāi)討論，即工藝設計階段、工藝確認階段、持續的工藝審核階段。
階段1~工藝設計
該階段，基于在工藝摸索及工藝放大活動(dòng)中所積累的數據信息，商業(yè)化生產(chǎn)工藝被確定下來(lái)。該階段主要是在實(shí)驗室或者車(chē)間小規模進(jìn)行，所以可以不遵循GMP的要求。這個(gè)階段的重點(diǎn)，即預測、發(fā)現、檢測及控制“不易控制的或者容易失控的參數”~抓住“變異”。而抓住變異，無(wú)外乎理解工藝本身所具有的的特點(diǎn)和對商業(yè)生產(chǎn)時(shí)所處環(huán)境、設施、設備、公用工程等對工藝的綜合考慮。
☆主要任務(wù)：找出變異，評估變異對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，然后再制定規程監控變異。
階段2~工藝確認
該階段，評估所設計的工藝以確定其在商業(yè)化生產(chǎn)條件下是否具有重現性。這個(gè)階段已經(jīng)脫離了實(shí)驗室或者中試階段了，其批量、生產(chǎn)環(huán)境、設備、公用設施等應均為大生產(chǎn)條件，故而必須滿(mǎn)足GMP要求。通常我們要先確認廠(chǎng)房設施、工藝用設備、公用工程是否能夠達到工藝要求，這是工藝驗證的前提條件。廠(chǎng)房設施、工藝用設備、公用工程確認結束就可以開(kāi)展工藝驗證了。大多數情況下工藝驗證離不開(kāi)高密度的取樣、額外的測試、高頻率的檢查或者持續監控。
☆主要任務(wù)：在廠(chǎng)房設施、工藝用設備、公用工程確認成功的基礎上開(kāi)展工藝驗證，工藝驗證中根據批量、工藝復雜程度、對工藝理解程度、相似產(chǎn)品的經(jīng)驗進(jìn)行取樣測試，并對測試結果進(jìn)行對比分析。
階段3~持續的工藝審核
該階段，收集和評估所有生產(chǎn)中的信息與數據以評估工藝一直處在驗證狀態(tài)。這個(gè)階段的產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)始上市銷(xiāo)售，所以必須是滿(mǎn)足GMP要求的。這個(gè)階段數據匯總非常重要，如原輔料的質(zhì)量情況、中間體質(zhì)量情況、成品質(zhì)量情況、每個(gè)生產(chǎn)步驟工藝、設備參數的變異情況、生產(chǎn)中的偏差、用戶(hù)投訴、OOS等，從而分析出工藝的總體趨勢。
☆主要任務(wù)：不斷收集各種工藝數據，持續改進(jìn)!
（附圖：圖片源于CNKI）
4.工藝驗證~認識不足
即使完成以上操作，工藝驗證在實(shí)際執行中，可以說(shuō)各方面都存在問(wèn)題。整體來(lái)說(shuō)，僅有少數人員認為企業(yè)了解并深入執行了工藝驗證概念，大部分人員仍認為企業(yè)并未了解工藝驗證的意義。這也從另一方面說(shuō)明，我國大部分制藥企業(yè)仍停留在老的工藝驗證階段，并未從根本上理解工藝驗證的含義。而企業(yè)方面，在綜合考慮成本、人員、時(shí)間、設備、場(chǎng)地等各方面問(wèn)題時(shí)，即使對工藝驗證非常重視，但通常還是會(huì )按照要求去做。
在執行工藝驗證過(guò)程中，大部分人員認為存在以下問(wèn)題：驗證前的工藝性能確認不充分（并未將風(fēng)險因素考慮詳盡）、只考慮3個(gè)驗證批（都按著(zhù)要求列計劃）、并未執行持續工藝驗證（尤其是上市后，都在盡可能的“不出問(wèn)題”）。且再進(jìn)一步從細節上談，大部分人員甚至是關(guān)鍵崗位人員，對驗證工藝、設備、政策并不熟悉，驗證過(guò)程中操作人員不該存在的操作失誤頻發(fā)，且出現問(wèn)題后并不會(huì )從驗證的失敗中積累經(jīng)驗，等等等等...
5.小結/小感
舉個(gè)真實(shí)發(fā)生的例子，筆者身邊所經(jīng)歷的一個(gè)品種，工藝驗證整整做了11批。是計劃列了11批嗎？不是！是出問(wèn)題了！然后前前后后整整做了11批，項目耽誤了半年。相信參與驗證環(huán)節的同行，也一定經(jīng)歷過(guò)類(lèi)似的驗證。GMP體系要求著(zhù)產(chǎn)品的穩定，要求著(zhù)體系的穩定，而這些穩定的前提，需要做非常龐大的設計工作，但我們面臨的大部分問(wèn)題卻是，趕進(jìn)度拼速度省環(huán)節。而同樣有著(zhù)GMP要求的外資企業(yè)，給我們的印象就是，在薪資令人向往的背景下，要求極為嚴格，可隨時(shí)接受飛檢。而此刻，再反觀(guān)國內制藥企業(yè)，有多少真正達到了GMP的要求？又有多少企業(yè)敢說(shuō)自己的體系沒(méi)有問(wèn)題！
全文相關(guān)數據來(lái)源：藥智數據、FDA、WHO、國內指南、CNKI
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