CAR-T、CRISPR/Cas9、AAV，這些英文縮寫(xiě)在十年前對于醫療健康領(lǐng)域的從業(yè)者們都還非常陌生，而如今已經(jīng)成了大家會(huì )議圓桌上的討論中心。這些英文縮寫(xiě)所指的同一個(gè)方向，就是基因治療?；蛑委熢贑RISPR/Cas9基因編輯系統出現后備受推崇，又在CAR-T成功上市后迎來(lái)一番熱潮。

       但是在盛筵之后，當我們重新審視這個(gè)行業(yè)，會(huì )發(fā)現在基因治療技術(shù)快速前進(jìn)的同時(shí)，還暴露出了諸多的問(wèn)題。雖然基因治療的技術(shù)正在逐步成熟，但是從科研向產(chǎn)品轉化的工業(yè)化流程和最終的產(chǎn)品定價(jià)問(wèn)題仍然困擾著(zhù)這個(gè)用彈射方式起步的新行業(yè)。

       基因治療：真正從病根上解決問(wèn)題

       基因治療是指將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，最終達到治療目的。針對不同疾病的發(fā)病原理，可以選擇基因編輯、過(guò)表達等不同的技術(shù)手段。而站在治療前沿的就是基因編輯和過(guò)表達技術(shù)。

       基因編輯在CRISPR/Cas9技術(shù)登場(chǎng)之后正式進(jìn)軍臨床領(lǐng)域。比起鋅指核酸酶和TALENS技術(shù)，CRISPR/Cas9技術(shù)在精準度、穩定性和簡(jiǎn)便性上都有較大的提升，并以CRISPR/Cas9為基礎衍生出了很多技術(shù)門(mén)類(lèi)，如單堿基編輯、腺嘌呤堿基編輯等。CRISPR/Cas9系統為人類(lèi)實(shí)現基因組DNA的精準操縱提供了新的通路。雖然仍有小概率出現的脫靶概率，但是目前為止CRISPR/Cas9系統在基因編輯領(lǐng)域的應用前景還是一片光明。

       另一種主要的基因治療方向就是過(guò)表達手段。過(guò)表達的治療思路其實(shí)很簡(jiǎn)單，既然患者的發(fā)病是由于缺乏某種蛋白或某種蛋白的功能失活，那么外源向細胞中轉入表達該蛋白的基因不就可以根治了么。目前過(guò)表達基因治療也是基因治療藥物中進(jìn)展最快的一類(lèi)，去年獲FDA批準的基因治療藥物L(fēng)uxturna就是應用了過(guò)表達基因治療的方法。

       除了以上兩種之外，還有一類(lèi)更加熱門(mén)的基因治療方法就是將細胞治療與基因治療相結合，從患者自體中提取細胞，在體外對細胞進(jìn)行基因編輯后輸送回患者體內以治療疾病。近幾年大熱的CAR-T正是此類(lèi)產(chǎn)品的關(guān)鍵成功案例。事實(shí)上以這種方式進(jìn)行治療的還有2016年在歐洲上市的Strimvelis。

       腺相關(guān)病毒（AAV）：基因治療的關(guān)鍵載體

       提到基因治療，就不得不提一下基因治療最終進(jìn)入醫療場(chǎng)景中的關(guān)鍵載體，腺相關(guān)病毒（AAV）。AAV是一類(lèi)腺伴隨病毒，需要輔助病毒（通常為腺病毒）參與復制。其基因組DNA一般小于5kb，宿主細胞范圍廣，免疫原性低。因此AAV在被改造后，成為了將基因治療原件導入細胞中的優(yōu)秀載體。

       除了AAV之外，其實(shí)還有逆轉錄病毒、腺病毒等其他類(lèi)型的病毒載體。但是AAV載體有一項關(guān)鍵的獨特優(yōu)勢，就是AAV病毒的基因組在進(jìn)入細胞之后不會(huì )整合到細胞的基因組上，而是會(huì )以環(huán)狀DNA的形式存在于細胞核當中，并跟隨細胞的分裂進(jìn)行自我復制。如果基因要通過(guò)整合進(jìn)入基因組的方式留在細胞當中，在整合進(jìn)基因組的過(guò)程中，由于插入位點(diǎn)的不確定性，可能會(huì )影響基因組部分基因的表達，引起不可預測的風(fēng)險因素。AAV的這一特質(zhì)意味著(zhù)AAV載體在應用于基因治療的過(guò)程中是完全安全的，不會(huì )對細胞正常的生理過(guò)程造成影響。

       多款產(chǎn)品獲批，卻難以惠及百姓

       目前為止除了兩款大名鼎鼎的CAR-T產(chǎn)品之外，共有三款基因治療藥物或療法獲批。最先獲批的是脂蛋白脂肪酶缺乏癥治療藥物Glybera；然后是重癥聯(lián)合免疫缺陷療法Strimvelis；第三種就是2017年獲批的先天性黑蒙藥物L(fēng)uxturna。

       Glybera是第一個(gè)在西方國家被批準上市的基因治療藥物。Glybera由UniQure研發(fā)，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。顧名思義，脂蛋白脂肪酶缺乏癥由于患者血液中脂蛋白脂肪酶缺乏或失活引起。Glybera利用AAV將產(chǎn)生脂蛋白脂肪酶的基因導入骨骼肌細胞中，使其向血液中分泌脂蛋白脂肪酶，以達到治療疾病的效果，也就是過(guò)表達治療方式。

       Glybera在2012年獲歐盟批準，2014年正式上市。除了最先獲批，Glybera還是當時(shí)最貴的藥物，111萬(wàn)歐元的治療價(jià)格讓所有藥物都望塵莫及。但是這樣的高價(jià)也不能全怪UniQure。Glybera的適應癥脂蛋白酶缺乏癥的發(fā)病率僅為百萬(wàn)分之一，只有這樣的價(jià)格才有可能讓UniQure從有限的患者頭上收回藥物的研發(fā)成本。

       但是患者看起來(lái)并不買(mǎi)賬。在Glybera銷(xiāo)售的4年時(shí)間中只有一名患者接受了Glybera的治療，并且還是在保險公司大額報銷(xiāo)的情況下。2017年4月，在即將迎來(lái)上市期限之際，UniQure宣布不再延期。于是第一款基因治療藥物就這樣黯然退出了舞臺。如今人們仍然津津樂(lè )道的，并不是Glybera取得的成就，而是百萬(wàn)美元的高價(jià)，和四年一人的尷尬。

       圖：Strimvelis

       在Glybera之后，2016年5月，歐盟批準了第二款基因治療藥物Strimvelis。Strimvelis由制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，用于治療重癥聯(lián)合免疫缺陷，治療原理與CAR-T類(lèi)似。重癥聯(lián)合免疫缺陷由腺苷脫氨酶突變導致的T淋巴細胞發(fā)育異常導致。在Strimvelis治療過(guò)程中，患者的造血干細胞被分離出來(lái)，在體外進(jìn)行基因修飾，導入了正常的腺苷脫氨酶基因。這些經(jīng)處理的造血干細胞被重新回輸到患者體內，產(chǎn)生正常的T細胞，重建患者的免疫系統。

       Strimvelis售價(jià)59.4萬(wàn)歐元，雖然只是Glybera一半的價(jià)格，但是也可以稱(chēng)得上是天價(jià)了。然而歐洲每年只有不到20個(gè)患者，即使所有的患者都接受Strimvelis的治療，每年的銷(xiāo)售額也只有1000萬(wàn)歐元。更何況Strimvelis的銷(xiāo)售情況并不如意，在獲批近一年之后才收到了第一例患者。

       第一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah于2017年8月獲批，諾華搶先一步，拔得頭籌。緊接著(zhù)在2017年10月，吉利德收購的Yescarta也獲批上市。在兩款CAR-T產(chǎn)品獲批之后不久，美國FDA就批準了又一款基因治療產(chǎn)品。2017年12月，美國FDA批準了Spark Therapeutics的Luxturna用于治療先天性黑蒙。Luxturna的治療方式于Glybera類(lèi)似，利用AAV將正常的RPE65基因轉入視網(wǎng)膜細胞中以治療疾病。

       Luxturna的定價(jià)在Glybera的基礎上有一定的降低，但是價(jià)格仍然高達85萬(wàn)美元。并且眼科基因治療藥物有著(zhù)獨特的工業(yè)化優(yōu)勢。眼科藥物的目標細胞數量少，范圍也比較小，并不需要對病毒進(jìn)行大規模的生產(chǎn)，可能只要中試規模的生產(chǎn)就足以滿(mǎn)足眼科用藥的需求。并且Luxturna并不能治療所有的先天性黑蒙，只有RPE65突變引起的先天性黑蒙才能被治愈。

       難以平衡的價(jià)格與需求

       “貴”可能是打在基因治療身上的一個(gè)抹不掉的標簽。目前為止在西方國家獲批上市的五款藥物或治療方案，最便宜的Yescarta也要37.3萬(wàn)美元，折合成人民幣就是250萬(wàn)元。據國際貨幣基金組織（IMF）估計，2018年美國人均GDP在6.25萬(wàn)美元。37.3萬(wàn)美元即使對于美國的中產(chǎn)階級而言，都是一筆難以承受的開(kāi)銷(xiāo)。雖然醫療保險會(huì )覆蓋掉大部分的治療開(kāi)銷(xiāo)，但是過(guò)高的價(jià)格對于保險的壓力也可能會(huì )造成保險支付困難。

       擺在基因治療面前的，是價(jià)格與患者需求之間的不平衡?；蛑委煹倪m應癥往往以罕見(jiàn)病為主，這些疾病的患病人群本來(lái)就小，而基因治療的研發(fā)過(guò)程卻同樣需要大量的資金投入。Spark Therapeutics在研發(fā)Glybera的過(guò)程中花費了大約2億美元。產(chǎn)品的定價(jià)要能夠在專(zhuān)利到期之前覆蓋成本，并為公司帶來(lái)一定的收入。而在目標人群小的情況下，每個(gè)患者需要分攤的研發(fā)成本就要相應的增高。但是定價(jià)過(guò)高，又會(huì )打擊患者的治療意愿。因此在基因治療的定價(jià)方面，很難與患者的需求達到適當的平衡。

       圖：?jiǎn)位蜻z傳病治療產(chǎn)品定價(jià)困境

       對于單基因遺傳病，篩查手段的進(jìn)步為基因治療的定價(jià)帶來(lái)了更進(jìn)一步的難題。由于孕產(chǎn)前篩查技術(shù)的進(jìn)步，多數有能力進(jìn)行充分孕產(chǎn)前篩查的人群會(huì )在嬰兒出生前進(jìn)行完備的篩查，以規避遺傳病風(fēng)險。而最終患病的新生兒，往往來(lái)自較低收入的家庭。于是單基因遺傳病基因治療會(huì )陷入一種治的起的人沒(méi)需求，而有需求的人治不起的兩難境地。

       保險看似是解決這一問(wèn)題的優(yōu)秀答案。Glybera的唯一一例患者和Strimvelis的第一例患者都是由保險支付了大多數的費用。但是目前在CAR-T治療的報銷(xiāo)上，保險支付就出現了問(wèn)題。CAR-T在美國上市已經(jīng)有一年半，然而至今還沒(méi)有確定保險報銷(xiāo)細節。在CAR-T療法的臨床應用過(guò)程中，除了治療本身的費用，還有很多其他的費用支出，包括人員的培訓、相應的儀器設備和醫院盈利額等多個(gè)方面。

       保險承諾了為患者支付費用，但是醫院卻遲遲收不到款項。于是中間產(chǎn)生的損失就只能由醫院來(lái)承擔。據兩家獲得FDA批準CAR-T療法上市的藥企（吉利德和諾華）統計，目前美國約有130家醫療機構能夠向患者提供CAR-T療法，但只有累計不到2,000名患者接受了這種治療。每家醫院每年承擔十名患者的損失可能暫時(shí)還在可控的范圍內。但是長(cháng)此以往，并不利于行業(yè)的健康發(fā)展。

       開(kāi)放支付方式，給患者多種選擇

       雖然保險支付現在在CAR-T上運作不佳，但是醫療保險仍然是解決支付問(wèn)題最有效的方案之一。只有保險有能力為多數患者支付高昂的治療費用。受惠于基因治療隨著(zhù)行業(yè)的發(fā)展，相應的保險細則會(huì )更加完善，保險處理相關(guān)患者的效率也會(huì )大幅增高。

       在保險支付不力的當下，企業(yè)開(kāi)始對其他的支付方式妥協(xié)。Luxturna吸取了Glybera的教訓，允許多種支付方式并存。首先Luxturna承諾按療效付費，如果藥物沒(méi)能達到短期（30-90天）和長(cháng)期（30個(gè)月）的治療效果，會(huì )退還患者部分治療費用。同時(shí)Luxturna允許患者以分期付款的方式進(jìn)行治療，這極大的降低了患者的治療門(mén)檻。在2018年前三個(gè)季度，Luxturna為Spark Therapeutics帶來(lái)了1560萬(wàn)美元的收入，并且在幾個(gè)季度中持續增長(cháng)。雖然這樣的支付方式可能會(huì )影響企業(yè)的資金回收，但是比起銷(xiāo)售停滯，還是先將產(chǎn)品賣(mài)出去比較重要。

       工業(yè)化問(wèn)題：科研成果與產(chǎn)品之間的鴻溝

       基因治療行業(yè)的另一關(guān)鍵點(diǎn)在于工業(yè)化問(wèn)題。技術(shù)上的成熟只是在科研領(lǐng)域，從科研到臨床之間的跨度是基因治療行業(yè)亟待跨越的鴻溝。Aquilo Capital Management負責人Patrick Rivers在再生醫學(xué)聯(lián)盟的相關(guān)論壇上表示，在評估被投公司時(shí)，最關(guān)鍵的問(wèn)題就在于他們的制造工藝，尤其是依賴(lài)于病毒供應的基因治療開(kāi)發(fā)商。

       以AAV的包裝為例，在小鼠實(shí)驗中使用的AAV病毒量，培養皿培養貼壁細胞就可以滿(mǎn)足。再進(jìn)一步，比如應用于靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗或者1-2名患者的臨床試驗，可能使用較大的培養瓶或者細胞工廠(chǎng)也可以勉強夠用。這樣的產(chǎn)品供應方式可以應對小量的實(shí)驗要求，但是成本較高，而且每次實(shí)驗之間的穩定性沒(méi)有保證。

       如果最終成藥，走向大批量生產(chǎn)，只用實(shí)驗室中的細胞培養手段是不夠用的。培養裝置可能要換成更大的細胞培養罐，用的細胞可能也要從貼壁細胞換成懸浮細胞。在這樣的規模擴大過(guò)程中，整個(gè)細胞的培養體系發(fā)生了極大的變化，導致在實(shí)驗室中使用的已成型的小試、中試工藝不能直接應用于工業(yè)化生產(chǎn)當中。于是工業(yè)化生產(chǎn)又要重新摸索所有的條件，從細胞培養到轉染手段再到病毒濃縮。除了培養方式變化，還要考慮臨床標準的建立。如何保證從科研轉化到臨床的產(chǎn)品能夠符合臨床標準，以及自不同批次的產(chǎn)品之間保持較好的穩定性，這些都是基因治療工業(yè)化生產(chǎn)中要解決的問(wèn)題。

       基因治療雖然已經(jīng)陸續有產(chǎn)品上市，但是整個(gè)行業(yè)缺乏明確共識，產(chǎn)品的工業(yè)化模式也屬于各公司內的商業(yè)機密，甚至是行業(yè)內競爭的關(guān)鍵籌碼。已經(jīng)上市的產(chǎn)品對于產(chǎn)品流程的細節也保持保密狀態(tài)。不清楚的人在獨自摸索，有些了解的人閉口不談，這讓基因治療行業(yè)的工業(yè)化進(jìn)程難上加難。Aisling Capital的創(chuàng )始人Dennis Purcell曾表示，基因治療行業(yè)的臨床試驗相當透明。但是當他們在對制造業(yè)進(jìn)行盡調時(shí)卻困難重重。

       擺在基因治療企業(yè)面前的，有三條解決途徑

       首先是選擇自建。最近就有很多家基因治療的頭部企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行工業(yè)化廠(chǎng)房的修建工作。Bluebird bio北卡羅來(lái)納州的新基因治療工廠(chǎng)在上月剪彩投用；諾華旗下的AveXis 2019年2月宣布將擴建北卡羅來(lái)納州的工廠(chǎng)，4月又宣布將收購科羅拉多州的一家制造工廠(chǎng)，用于生產(chǎn)其計劃推出的Zolgensma（脊髓性肌萎縮的基因療法）。在整個(gè)行業(yè)缺乏第三方代工廠(chǎng)商的情況下，有很多企業(yè)選擇了自建GMP車(chē)間，同時(shí)這也是多數初創(chuàng )企業(yè)未來(lái)的發(fā)展方向。

       第二種選項就是期待著(zhù)自己的公司或者產(chǎn)品被大藥企收購。事實(shí)上，輝瑞、諾華、羅氏等大藥企們也都在積極的向基因治療行業(yè)布局。CAR-T的兩家頭部企業(yè)Juno Therapeutics和Kite Pharma就分別被新基制藥和吉利德收入囊中。大藥企在產(chǎn)品化方面更有經(jīng)驗，而且有充足的資金流用于維持項目進(jìn)度和工業(yè)化研發(fā)。

       除了以上兩種，第三方代工會(huì )是這個(gè)問(wèn)題的絕佳解決方案。如果基因治療將在未來(lái)的一段時(shí)間內成為醫療健康行業(yè)的關(guān)注重心，那么為基因治療服務(wù)的CMO行業(yè)一定也會(huì )隨之增長(cháng)。雖然缺乏標準化流程讓CMO行業(yè)的起步步履維艱，但是更大的挑戰同時(shí)也帶來(lái)了更大的機遇。在現在這個(gè)基因治療工業(yè)化問(wèn)題凸顯的時(shí)段，正是相應CMO行業(yè)面前的機遇。如果能夠將基因治療產(chǎn)品的工業(yè)化問(wèn)題解決，那么這樣的企業(yè)必然會(huì )迅速成長(cháng)為前沿行業(yè)中的獨角獸。

       在再生醫學(xué)聯(lián)盟的相關(guān)論壇上，Roivant Science的首席財務(wù)官Matthew Gline對此表示了積極的態(tài)度。他認為解決制造業(yè)的需求為創(chuàng )業(yè)公司創(chuàng )造了一個(gè)絕佳的機會(huì )。這樣的企業(yè)能讓更多的基因治療公司免于工業(yè)化問(wèn)題的困擾，并且最終有能力成長(cháng)到Illumina之于基因檢測行業(yè)的地位。

       問(wèn)題終將被解決，我們只是希望那一天來(lái)的更早一些

       人們都希望可以有用得上，用得起，治得好的藥，而現在的基因治療還遠沒(méi)能達到這樣的標準。事實(shí)上這樣的情況不僅僅發(fā)生在基因治療行業(yè)，只是這個(gè)高速發(fā)展的新興行業(yè)放大了問(wèn)題帶來(lái)的影響。在靶向藥物、基因檢測、液體活檢等行業(yè)中，其實(shí)都存在著(zhù)類(lèi)似的問(wèn)題。技術(shù)進(jìn)步最終會(huì )覆蓋這些問(wèn)題，讓這些當下的前沿技術(shù)變得觸手可及。但是問(wèn)題在于究竟要多長(cháng)時(shí)間，這樣的技術(shù)才能從初生變得成熟。

       如今困在定價(jià)與工業(yè)化問(wèn)題上的是基因治療行業(yè)。當基因治療行業(yè)成功破局時(shí)，是否又會(huì )有其他行業(yè)困在同一個(gè)問(wèn)題上？醫療健康領(lǐng)域能否吸取基因治療行業(yè)的經(jīng)驗教訓，讓新行業(yè)的發(fā)展不再受制于這些老生常談的問(wèn)題？問(wèn)題終將被解決，我們只是希望那一天來(lái)的更早一些。

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