人類(lèi)新的孟德?tīng)栠z傳病、糖基化疾病及離子通道疾病——“卵子死亡”被中國科學(xué)家發(fā)現并命名。
上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院匡延平團隊與復旦大學(xué)桑慶、王磊團隊合作研究揭示了PANX1突變致病機制，同時(shí)提供了首個(gè)深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型。
3月28日，這一重要研究成果發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志子刊《科學(xué)-轉化醫學(xué)》（Science Translational Medicine）。
據介紹，研究人員歷時(shí)15年，在4個(gè)獨立家系中，發(fā)現了細胞連接蛋白家族成員PANX1存在不同的突變，并通過(guò)細胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個(gè)角度深入揭示了致病機制：突變通過(guò)影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致表型出現，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德?tīng)栠z傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個(gè)離子通道疾病。
細胞之間的連接與交流是生物有機體維持正常生理功能的必要環(huán)節。聯(lián)接蛋白（Connexin）與通道蛋白（Pannexin）家族是形成細胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號通路在細胞正常生理作用中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。Connexin （Cx）家族包括21個(gè)成員，其中一些成員發(fā)生突變已被發(fā)現引起諸多疾病。
Pannnexin（PANX）家族由三個(gè)成員PANX1， 2， 3組成。迄今尚未發(fā)現任何疾病由此三個(gè)成員突變導致。PANX1在2003年被克隆， 隨后的10余年間，大量研究報道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學(xué)過(guò)程有關(guān)，但是，PANX1敲除鼠沒(méi)有明顯異常：敲除鼠可育，也不存在其他器官的異常。這些證據似乎又表明PANX1并不重要。
2003年，匡延平教授在臨床試管嬰兒術(shù)中發(fā)現了一個(gè)奇特的病例：患者取卵數、卵子形態(tài)及體外受精均正常，但受精第二天后，所有胚胎均出現發(fā)黑、萎縮、退化的現象。隨后又陸續發(fā)現了一個(gè)具有相似表型的家族性患者（家系2）及一例具有更嚴重表型的散發(fā)患者：卵子取出后，未受精即表現為發(fā)黑、萎縮、退化（家系3）。當時(shí)，無(wú)醫學(xué)文獻報道過(guò)此疾病，也無(wú)人描述過(guò)，此疾病的致病原因及機制不得而知。
2015年，匡延平團隊與桑慶、王磊團隊著(zhù)手開(kāi)展研究。期間，西北婦女兒童醫院生殖中心的師娟子教授也發(fā)現了一例類(lèi)似的家族性患者（家系1）。當時(shí)，研究團隊將此疾病命名為“卵子死亡”。
通過(guò)3年多的聯(lián)合攻關(guān)，研究人員在四個(gè)獨立家系中發(fā)現了PANX1存在不同的突變，此疾病符合孟德?tīng)栵@性遺傳特點(diǎn)，明確“卵子死亡”是一種新的孟德?tīng)栠z傳病。
PANX1為糖基化蛋白，隨后的細胞及卵子的系列功能實(shí)驗證明：突變會(huì )改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關(guān)，表明卵子死亡亦屬于一種新的糖基化疾病。
通過(guò)對體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示：突變引起PANX1通道異常激活，加速了卵子內部ATP釋放，導致疾病出現。試驗中，四個(gè)PANX1點(diǎn)突變鼠的生育力均正常且無(wú)明顯表型，而PANX1在人卵中的表達卻顯著(zhù)高于鼠卵，研究人員推測這可能是突變鼠無(wú)表型的原因。于是進(jìn)一步制作了在卵子特異表達的野生型及突變型PANX1過(guò)表達鼠模型。突變鼠模型表現為不孕，且準確模擬出了卵子死亡的表型。
專(zhuān)家認為，這項研究擴展了對人類(lèi)孟德?tīng)柤膊〉恼J知；揭示了人類(lèi)卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著(zhù)大量前所未知的新基因；同時(shí)，也為相關(guān)患者的遺傳咨詢(xún)及實(shí)現輔助生殖中的精準醫學(xué)實(shí)踐奠定了基礎。
據悉，桑慶副研究員、匡延平教授、王磊教授為本論文通訊作者。復旦生物醫學(xué)研究院博士研究生張治華、西北婦女兒童醫院師娟子教授，復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院孫曉溪教授、上海九院輔助生殖科李斌、閆錚博士為共同第一作者。中科院神經(jīng)所竺淑佳團隊，孫強研究員亦參與了此項研究。
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