1.概述

       1.1 精準醫療 精準醫療基于患者個(gè)體差異，應用現代分子生物學(xué)、大數據技術(shù)和人工智能技術(shù)等, 通過(guò)分析患者生活環(huán)境和臨床數據等，實(shí)現精準的疾病分類(lèi)和診斷，并制訂個(gè)性化疾病預防和診療方案。與傳統醫療相比，精準醫療在提升醫療效率的同時(shí)，可降低不合理醫療造成的高昂費用，具有廣泛的社會(huì )效益。

       1.2 伴隨診斷 伴隨診斷是特殊的體外診斷技術(shù)，它不僅能夠提供有關(guān)患者針對特定治療的治療反應信息，還可確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而來(lái)幫助患者提高相對應藥物在使用過(guò)程中安全性和有效性，對醫患、政企四方具有重要意義，見(jiàn)圖1。

       圖1 伴隨診斷的意義

       伴隨診斷所使用的技術(shù)類(lèi)型主要分為聚合酶鏈式反應（PCR）、熒光原位雜交（FISH）、免疫組化（ICH）和高通量測序（NGS）等，見(jiàn)表1。

       表1 主要伴隨診斷方法對比

       不同于伴隨診斷，補充診斷可以使用所有伴隨診斷使用的技術(shù)和方法，且不與用藥綁定。在美國，伴隨診斷必須嚴格按照伴隨診斷的合規指南執行，補充診斷則按照510k法規執行，但兩者使用性質(zhì)有一定差異，見(jiàn)圖1。

       圖2 伴隨診斷與補充診斷比較

       1.3 美國伴隨診斷發(fā)展情況 從1998年美國第一個(gè)伴隨診斷產(chǎn)品獲批開(kāi)始，截至2018年12月6日，美國共批準伴隨診斷產(chǎn)品35個(gè)。其間，藥物的研發(fā)不斷創(chuàng )新，診斷技術(shù)突飛猛進(jìn)，對臨床治療起到了明顯的推動(dòng)作用。從美國獲批的伴隨診斷技術(shù)平臺共有6種，其中以PCR技術(shù)（12項）和IHC（9項）技術(shù)為主。見(jiàn)圖3。

       圖3 美國伴隨診斷產(chǎn)品技術(shù)分布

       基于二代高通量測序（NGS）技術(shù)開(kāi)發(fā)的伴隨診斷產(chǎn)品在美國得到了快速發(fā)展。2016年12月19日，美國FDA批準了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產(chǎn)品，成為第一個(gè)基于NGS技術(shù)的伴隨診斷試劑盒。該產(chǎn)品使用Illumina檢測平臺，且檢測腫瘤時(shí)無(wú)需做人體全基因組測序，而是選擇一套必要的相關(guān)基因組合（Panel），并配置相應的模板，這也成為試劑盒的特征。因此，試劑盒間的差異也就是Panel的差異。隨后，Thermo Fisher、Illumina和MSKCC等機構的NGS伴隨診斷和補充診斷產(chǎn)品逐步上市。

       截至2018年末，FDA共計批準上市NGS伴隨診斷和補充診斷產(chǎn)品5個(gè)，其中1個(gè)為大Panel檢測試劑盒，還有1個(gè)為大Panel補充診斷產(chǎn)品（MSKCC-IMPACTTM），后者預期用途中明確注明“所得到的檢測結果僅供具有資質(zhì)的醫護人員參照專(zhuān)業(yè)指南使用，且不與任何已上市藥物建立結論性的或指向性的關(guān)聯(lián)”，因此屬于II類(lèi)器械，并由紐約州政府審核批準，聯(lián)邦政府認同接受。

       FDA在伴隨診斷試劑和補充診斷試劑的審批上，也有一定差別。FDA定義有明確指導臨床用藥預期用途的二代測序產(chǎn)品屬于Ⅲ類(lèi)產(chǎn)品（伴隨診斷產(chǎn)品），需經(jīng)過(guò)PMA途徑上市。對于與指導用藥不相關(guān)，檢測結果用于臨床用藥、治療參考的檢測產(chǎn)品，歸為Ⅱ類(lèi)產(chǎn)品（補充診斷產(chǎn)品），經(jīng)510（k）或De novo途徑注冊上市。見(jiàn)表2。

       表2 大Panel腫瘤診斷產(chǎn)品對比

       伴隨診斷是與精準用藥綁定的。根據2016年FDA法規指南，伴隨診斷要與藥物同時(shí)做臨床驗證，同時(shí)申報，經(jīng)批準，方可上市。在藥物的使用說(shuō)明中明確指出本藥物適用于哪些患者，用什么伴隨診斷產(chǎn)品來(lái)確定適用的患者群體。

       隨著(zhù)腫瘤免疫療法的實(shí)現和發(fā)展，某些免疫藥物已經(jīng)突破了靶向藥物患者群體篩選的要求，只要是某種疾病的特定患者，不需經(jīng)過(guò)伴隨診斷來(lái)確認。如Merck公司的Keytruda，FDA已批準該藥與化療聯(lián)合作為非鱗狀非小細胞肺癌轉移患者作為一線(xiàn)治療方案，而不必檢測PD-1的表達程度?？梢?jiàn)，是否必須伴隨診斷，在很大程度上還取決于藥物本身的功效和安全性。

       2.主要產(chǎn)品

       從產(chǎn)業(yè)鏈上來(lái)講，伴隨診斷產(chǎn)業(yè)上游包括檢測平臺、試劑原料企業(yè)，中游包括檢測試劑盒生產(chǎn)企業(yè)，下游包括檢測服務(wù)企業(yè)、醫療機構和數據分析解讀相關(guān)企業(yè)。目前，我國在檢測平臺、試劑盒研發(fā)、檢測服務(wù)、數據解讀等領(lǐng)域已經(jīng)取得了階段性成果。

       2.1 檢測平臺 主要包括PCR、IHC、ISH、MRI和NGS。目前，檢測平臺可分為分子診斷平臺和免疫診斷平臺，其中以分子診斷平臺為主。

       在分子診斷平臺發(fā)面，我國普通PCR儀和分子雜交儀已經(jīng)基本形成國產(chǎn)可替代化。但我國高端分子診斷產(chǎn)品目前還嚴重依賴(lài)進(jìn)口，真正的在伴隨診斷設備平臺端實(shí)現技術(shù)突破，實(shí)現國產(chǎn)化，仍需長(cháng)期的技術(shù)積累和技術(shù)創(chuàng )新。我國重點(diǎn)檢測儀器獲批情況見(jiàn)表3。

       表3 我國重點(diǎn)檢測儀器獲批情況

       2.2 國內診斷產(chǎn)品情況 目前，我國尚未有明確的伴隨診斷法規或伴隨診斷產(chǎn)品，本文主要討論與腫瘤相關(guān)的檢測試劑盒產(chǎn)品。

       截至2018年底，我國已上市審批的與腫瘤檢測相關(guān)的3類(lèi)器械診斷試劑盒共計743個(gè)，我國審批的應用分子診斷技術(shù)的腫瘤檢測試劑盒共計129個(gè)。主要應用的技術(shù)有分子診斷、化學(xué)發(fā)光和免疫診斷等，其中分子診斷技術(shù)在腫瘤診斷檢測和用藥指導中應用更廣泛。

       分子診斷腫瘤檢測試劑盒產(chǎn)品的使用方法為FISH、PCR、基因芯片和基因測序法4種，其中PCR法最為普遍。見(jiàn)圖4。

       圖4 基于基因檢測的腫瘤診斷產(chǎn)品技術(shù)應用

       2018年下半年，我國在使用基因測序檢測方法上取得了階段性成果。2018年7月23日，燃石醫學(xué)的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯(lián)合檢測試劑盒”成功獲批，拿下了中國腫瘤NGS第一證。諾禾致源、南京世和、艾德生物緊隨其后，分別于2018年8月13日、9月30日、11月20日取得了基于NGS技術(shù)的腫瘤診斷產(chǎn)品批件，具體見(jiàn)表4。預計2019年將逐步完成進(jìn)院銷(xiāo)售，未來(lái)伴隨診斷產(chǎn)品將在醫療機構、生產(chǎn)商和相關(guān)機構的共努力下加速發(fā)展。

       表4 我國基于NGS技術(shù)腫瘤診斷產(chǎn)品

       2.3 數據分析 醫療大數據和生物信息分析是未來(lái)的發(fā)展趨勢，但實(shí)現數據分析的規范化、標準化管理還存在很多挑戰和困難。

       隨著(zhù)云計算、超級計算等技術(shù)的逐漸成熟，基因組數據庫基礎設施的逐步完善，測序數據生物信息分析已然成為新的市場(chǎng)增長(cháng)點(diǎn)。根據火石數據庫統計，目前我國從事生物信息產(chǎn)業(yè)和生物云產(chǎn)業(yè)的公司共有50個(gè)，見(jiàn)表5。

       表5 我國生物信息和生物云企業(yè)分布

       2.4 檢測服務(wù) 由于我國目前并無(wú)完善的診斷服務(wù)政策法規，很多診斷服務(wù)商通常采用“中國合格評定國家認可委員會(huì )”頒發(fā)的實(shí)驗室合格認證書(shū)作為對外宣傳具備診斷檢測資質(zhì)的依據，沒(méi)有衛生部臨床檢驗中心頒發(fā)的實(shí)驗室認證許可證明。

       基于目前市場(chǎng)提供診斷服務(wù)的企業(yè)和機構進(jìn)行統計，診斷服務(wù)提供主體主要包括醫療機構、第三方檢測中心和診斷服務(wù)公司。檢測服務(wù)模式分別為3種模式：患者—醫院；患者—醫院—服務(wù)公司（第三方檢測中心、診斷服務(wù)公司）；患者—服務(wù)公司。前2種模式以醫院為流量載體，是目前最普遍的服務(wù)模式，而第3種模式占比將隨著(zhù)市場(chǎng)被教育程度的提高而提高，第三方檢測中心、診斷服務(wù)公司也將迎來(lái)進(jìn)一步發(fā)展。

       根據火石數據庫統計，目前我國直接面向消費者，在企業(yè)官網(wǎng)直接展示提供腫瘤用藥、檢測相關(guān)服務(wù)的公司有311家，主要分布在經(jīng)濟發(fā)達和東南沿海地區，上海、北京和廣東的企業(yè)合計數占全國的50%以上，見(jiàn)表6。

       表6 我國腫瘤檢測服務(wù)企業(yè)分布情況

       3.市場(chǎng)分析

       3.1 市場(chǎng)現狀 我國還沒(méi)有完善的伴隨診斷定義和相關(guān)管理規定，因此以腫瘤相關(guān)基因檢測和輔助用藥診斷代替，2010年市場(chǎng)規模約0.49億美元，但隨著(zhù)技術(shù)、資本、政策和需求的共同推動(dòng)，預計到2021年，市場(chǎng)規模有望達到7.41億美元，復合增長(cháng)率高達28%，遠超全球（20.1%）。見(jiàn)圖5。

       注：2019—2021年為預測數據。

       圖5 我國腫瘤診斷和相關(guān)輔助用藥診斷市場(chǎng)規模

       艾德生物、友芝友醫療和益善生物等企業(yè)在產(chǎn)品批件上，已取得一定優(yōu)勢。2010年艾德生物“人類(lèi)EGFR基因突變檢測試劑盒（熒光PCR法）”獲批，截至2018年末，共有167個(gè)產(chǎn)品上市獲批。在腫瘤診斷領(lǐng)域進(jìn)行產(chǎn)品布局的49家中，艾德生物產(chǎn)品最為豐富，共有18種，并已陸續研發(fā)了20種單基因或多基因聯(lián)合檢測試劑。見(jiàn)圖6。

       圖6 我國基于基因檢測的腫瘤診斷產(chǎn)品批件TOP 20企業(yè)

       肺癌相關(guān)的EGFR突變檢測產(chǎn)品比例較大，其中KRAS、EGFR和BRAF等基因檢測約占所有腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的50%，競爭激烈。隨著(zhù)病種需求增加、藥物種類(lèi)的增多和對未知靶點(diǎn)的不斷探索，乳腺癌、結直腸癌等越來(lái)越多癌種的靶向基因診斷檢測將會(huì )得到突破性發(fā)展，競爭將得以緩解。見(jiàn)圖7。

       圖7 我國基于基因檢測的腫瘤診斷產(chǎn)品檢測靶點(diǎn)統計

       在癌種檢測上，我國伴隨診斷產(chǎn)品主要針對肺癌、結直腸癌等病種的研究，產(chǎn)品競爭相對激烈。隨著(zhù)研究的不斷深入，其產(chǎn)品市場(chǎng)產(chǎn)品布局將會(huì )不斷符合市場(chǎng)需求。見(jiàn)圖8。

       圖8 我國腫瘤診斷產(chǎn)品檢測癌種統計

       2018年我國批準了2個(gè)PD-1單抗產(chǎn)品，分別為君實(shí)生物的“特瑞普利單抗”和信達生物的“信迪利單抗”，適應癥分別為黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。借鑒FDA規定，我國目前獲批的2個(gè)PD-1產(chǎn)品也不需要伴隨診斷試劑，但隨著(zhù)其適應癥的增加，相應的伴隨診斷產(chǎn)品將會(huì )得到上市審批。我國基因檢測、細胞治療等技術(shù)日趨成熟和產(chǎn)品日益豐富，真正意義上的伴隨診斷產(chǎn)品上市的步伐將會(huì )越來(lái)越快。

       3.2 市場(chǎng)驅動(dòng)力 未來(lái)幾年，我國伴隨診斷市場(chǎng)仍然會(huì )持續快速發(fā)展，主要受6大引擎推動(dòng)：基礎研究、產(chǎn)品需求、藥物研發(fā)、平臺開(kāi)發(fā)、資本投入和政策推動(dòng)。液體活檢、單細胞測序、基因組學(xué)、大數據分析和人工智能等學(xué)科的發(fā)展，將持續為伴隨診斷提供助力。

       腫瘤患者基數大、新增數量多，僅2015年國內就新增430萬(wàn)，基數增量雙重拉動(dòng)患者對伴隨診斷的需求；目前腫瘤藥物銷(xiāo)售前10的均為腫瘤靶向藥物，占2017年全球抗腫瘤處方藥市場(chǎng)56.09%的份額，預計2022年將達到73%，2017年國內占比24.25%，增長(cháng)空間巨大。

       此外，隨著(zhù)伴隨診斷與藥物開(kāi)發(fā)的合作模式的深入，診斷產(chǎn)品研發(fā)速度將不斷加快?；驕y序技術(shù)作為伴隨診斷的主要技術(shù)，仍處于發(fā)展階段，隨著(zhù)測序技術(shù)的研發(fā)，伴隨診斷市場(chǎng)將會(huì )產(chǎn)生變革式發(fā)展。

       近幾年資本的持續投入，為伴隨診斷領(lǐng)域提供了“后勤保障”；國家明確鼓勵精準醫療發(fā)展，2015年科技部確定在2030年前，投入600億元用于發(fā)展精準醫療戰略，為伴隨診斷發(fā)展提供戰略方向。

       3.3 存在的挑戰

       3.3.1 我國缺乏原始創(chuàng )新 伴隨診斷產(chǎn)業(yè)技術(shù)含量極高，上游檢測平臺技術(shù)、試劑原材料技術(shù)均被國外龍頭壟斷。因此，在一定程度上，我國診斷試劑無(wú)法體現自身價(jià)值，嚴重打擊診斷儀器設備的創(chuàng )新和發(fā)展?？傮w來(lái)講，我國缺乏原始創(chuàng )新，這是與我國的基礎研究、臨床研究的水平以及整個(gè)產(chǎn)業(yè)的機制體制的創(chuàng )新不到位有關(guān)。

       3.3.2 我國診斷市場(chǎng)混亂 由于我國尚未出臺伴隨診斷相關(guān)法規，這間接導致我國診斷市場(chǎng)產(chǎn)品的定義不準確，價(jià)格和質(zhì)量參差不齊，也導致患者對診斷產(chǎn)品的認知程度大大降低。

       3.3.3 政府監管職能大大落后于科技進(jìn)步 至今中國未出臺伴隨診斷法律法規，嚴重阻礙了伴隨診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。缺乏獨立的監管法規，企業(yè)合規自覺(jué)性仍然存在較大欠缺。在政府的法律法規出臺前，建議由行業(yè)協(xié)會(huì )牽頭，提出行業(yè)標準和規范。

       3.4 未來(lái)發(fā)展機遇

       （1）我國腫瘤患者體量龐大，隨著(zhù)抗腫瘤靶向藥的陸續上市和伴隨診斷市場(chǎng)認知程度的提高，將有著(zhù)巨大的市場(chǎng)發(fā)展空間。

       （2）大數據和智能化技術(shù)的快速發(fā)展，為分析解讀龐大的生物信息數據提供了可能。這一方面有利于精準醫療的進(jìn)一步探索，另一方面也加快了伴隨診斷研發(fā)、臨床和產(chǎn)品上市的步伐。同時(shí)，隨著(zhù)相關(guān)審批的推進(jìn)，將會(huì )有更多靶向藥獲批上市，為相應的伴隨診斷產(chǎn)品提供了更廣闊的市場(chǎng)空間。

       （3）診斷企業(yè)與藥物研發(fā)開(kāi)展合作，在伴隨診斷試劑盒與藥物開(kāi)發(fā)上保持同步節奏，為藥物研發(fā)提供有效的伴隨診斷實(shí)驗，控制藥物開(kāi)發(fā)成本，獲得理想的臨床數據，保證藥物的安全性和有效性，也為伴隨診斷開(kāi)發(fā)與匹配提供試劑，快速提高市場(chǎng)占有率。

       致謝：本報告得到中國生物工程學(xué)會(huì )精準醫療與伴隨診斷專(zhuān)業(yè)委員會(huì )的指導和幫助，在此誠摯感謝。

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