類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）是一種常見(jiàn)的炎癥性自身免疫疾病，其中70%RA患者為中重度患者，一線(xiàn)治療主要是以甲氨蝶呤為主的抗風(fēng)濕藥（DMARD），用于減輕炎癥等癥狀。但有部分患者對DMARDs應答不足或不耐受，生物制劑、JAK靶向藥成為新選擇。

       Nature預測的2019年RA藥物市場(chǎng)份額

       根據Nature預測，2019年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎藥物市場(chǎng)規?？蛇_305億美元。按照目前上市產(chǎn)品份額、研發(fā)管線(xiàn)，可以把RA領(lǐng)域的公司分為三大梯隊。

       第一梯隊

       AbbVie、強生、安進(jìn)、BMS、羅氏

       以上公司均有RA藥物上市，占據了不小的市場(chǎng)份額，并且研發(fā)管線(xiàn)中有新產(chǎn)品

       在TNFα抑制劑出現之前，RA患者并無(wú)太多的用藥選擇且生活質(zhì)量差，TNFα可謂是RA藥物開(kāi)發(fā)史上最成功的靶點(diǎn)之一，也是艾伯維，輝瑞和強生等巨頭在RA市場(chǎng)的基礎。但隨著(zhù)專(zhuān)利陸續過(guò)期，生物類(lèi)似物的上市對這些老牌玩家的銷(xiāo)售額造成很大沖擊，巨頭們在RA領(lǐng)域的后續管線(xiàn)又會(huì )如何布局？

       艾伯維——后Humira時(shí)代，還看upadacitinib

       艾伯維基本主導了RA的市場(chǎng)。“藥王”Humira（阿達木單抗）于2002年在美國獲批，是第三個(gè)上市的TNF拮抗劑，目前Humira占RA市場(chǎng)大約1/4的份額。

       2018年，歐盟專(zhuān)利過(guò)期后已有5個(gè)Humira生物類(lèi)似物正式上市。在美國，艾伯維與安進(jìn)、三星生物、Mylan、Freseni Kabi、山德士（諾華）、Momenta、輝瑞7家公司達成專(zhuān)利和解，以確保生物類(lèi)似物在2023年前不會(huì )上市。目前只有勃林格殷格翰尚未與艾伯維達成和解協(xié)議，并且在2018年宣布生物類(lèi)似物板塊業(yè)務(wù)主攻美國市場(chǎng)，看來(lái)二者之間還會(huì )是一場(chǎng)酣戰。

       艾伯維在RA領(lǐng)域的下一個(gè)支柱性產(chǎn)品可能是JAK1抑制劑upadacitinib，該產(chǎn)品于今年2月向FDA提交了上市申請。III期SELECT-COMPARE研究結果顯示，upadacitinib組患者實(shí)現20%緩解（ACR20）的比例高于安慰劑組（71% vs.36%），且在一系列次要終點(diǎn)上療效優(yōu)于阿達木單抗（ACR50：45％vs 29％；ACR70：25% vs13%；臨床緩解率：29％ vs 18％）。同時(shí)，AbbVie還在進(jìn)行BTK抑制劑與upadacitinib聯(lián)用的探索。

       艾伯維RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       強生——從TNF轉向IL-23/IL-17A

       強生通過(guò)開(kāi)發(fā)第一、二代的TNFa抑制劑Remicade(英夫利昔單抗)和Simponi(戈利木單抗)奠定RA領(lǐng)域的巨頭地位。2011年默沙東通過(guò)與強生簽訂合作協(xié)議獲得這兩個(gè)產(chǎn)品在北美以外其他市場(chǎng)的分銷(xiāo)權。目前，英夫利昔單抗在歐洲市場(chǎng)的銷(xiāo)售額因為生物類(lèi)似物的沖擊而大幅降低。

       Simponi上市時(shí)候面臨的競爭較為激烈，前有BMS上市3年的Orencia (阿巴西普)，后有UCB同年上市的Cimzia (塞妥珠單抗)，Simponi的競爭優(yōu)勢主要是皮下注射每月1次。

       強生的風(fēng)濕病管線(xiàn)因近年放棄了2個(gè)RA藥物（sirukumab和FR104），重心更傾向于銀屑病、銀屑病性關(guān)節炎、強直性脊柱炎適應癥的開(kāi)發(fā)，所以重點(diǎn)放在IL-23/IL-17A通路生物制劑開(kāi)發(fā)，也納入RA人群進(jìn)行探索。

       強生RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       輝瑞——生物類(lèi)似物和Tofacitinib

       Enbrel (依那西普)是第一個(gè)批準用于RA的TNF拮抗劑，安進(jìn)和輝瑞分別2002年和2009年通過(guò)收購依那西普的原開(kāi)發(fā)公司Immunex和惠氏，獲得了共同商業(yè)化權利，安進(jìn)負責依那西普在美國和加拿大市場(chǎng)的銷(xiāo)售，而輝瑞負責依那西普在美國和加拿大以外地區的銷(xiāo)售。但依那西普歐盟專(zhuān)利已在2015年過(guò)期，2018年輝瑞公布的Enbrel銷(xiāo)售額只有安進(jìn)負責的北美市場(chǎng)的一半。

       輝瑞在美國上市了第一個(gè)JAK抑制劑Xeljanz（托法替布）用于RA治療，但是這個(gè)藥物在歐盟的上市進(jìn)程不順利，因為安全性問(wèn)題被兩次拒絕，直到2017年3月才獲得批準。

       近期，托法替布治療RA長(cháng)期有效安全性臨床結果顯示其安全性良好，4500例患者隨訪(fǎng)9.5年，僅有4%的患者因效果不佳而退出試驗，24%的患者因不良反應退出。自從在2015年以170億美元收購Hospira后，生物類(lèi)似物板塊成為輝瑞重要的業(yè)務(wù)之一，加上早期臨床的5個(gè)新藥，輝瑞還是能繼續保持在RA的市場(chǎng)份額。

       輝瑞RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       安進(jìn)——老藥新用之RA適應癥探索

       對安進(jìn)來(lái)說(shuō)比較幸運的是依那西普的美國專(zhuān)利到2028年才過(guò)期，短期內免于生物類(lèi)似物的沖擊。安進(jìn)與第一三共合作的Pralia (denosumab)靶向RANKL通路，主要抑制破骨細胞的生成，最初批準于骨質(zhì)疏松和癌癥骨轉移，繼而在2017年被批準用于RA患者骨侵蝕。

       安進(jìn)除了加入生物類(lèi)似物的戰場(chǎng)外，早期管線(xiàn)中將兩個(gè)主要用于系統性紅斑狼瘡藥物也在納入RA患者進(jìn)行探索，IL-2和ICOSLG/BAFF在系統性紅斑狼瘡中的表達和機制的發(fā)現都早于RA。

       安進(jìn)RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       BMS——后續管線(xiàn)只看BTK抑制劑

       BMS在2005年成功上市了Orencia(阿巴西普)，單藥或與除NF拮抗劑以外的DMARDs聯(lián)用用于治療TNF拮抗劑不應答的RA患者，進(jìn)入了RA藥物市場(chǎng)。阿巴西普是首個(gè)通過(guò)靶向T細胞治療RA的生物制劑，通過(guò)抑制T細胞共刺激，抑制 TNFα、IFN-γ以及 IL-2 等炎癥因子的產(chǎn)生。

       Orencia避免了與TNF拮抗劑爭奪市場(chǎng)，憑借良好安全性、靜脈和皮下注射雙劑型等優(yōu)勢，上市后銷(xiāo)都力壓Cimzia和Actemra，并在2017年開(kāi)始超過(guò)Simponi，但歐盟專(zhuān)利已在2017年過(guò)期，美國專(zhuān)利也將在2019年過(guò)期，BMS目前的RA管線(xiàn)中只有BTK抑制劑。

       BMS公司RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       羅氏——繼續依賴(lài)Actemra

       羅氏通過(guò)收購基因泰克而進(jìn)入RA市場(chǎng)，Rituxan/MabThera(利妥昔單抗)雖被批準用于RA，但歐盟和美國專(zhuān)利已經(jīng)在2013年和2018年陸續過(guò)期，且收入來(lái)源主要為治療B細胞白血病，RA只占很少的一部分。所以目前羅氏RA的主要產(chǎn)品為Actemra (托珠單抗)，療效和安全性與TNF拮抗劑類(lèi)似，RA管線(xiàn)中只有一個(gè)BTK抑制劑。

       羅氏RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       艾伯維和輝瑞在RA市場(chǎng)份額將會(huì )繼續穩定增長(cháng)，強生和安進(jìn)能繼續維持市場(chǎng)份額，但有意轉向其他自身免疫疾病。第一梯隊中份額較少的BMS和羅氏未來(lái)RA市場(chǎng)則押寶在BTK抑制劑上，這個(gè)靶點(diǎn)在RA的開(kāi)發(fā)比B細胞白血病緩慢和波折得多。BTK抑制劑除了可以通過(guò)抑制B細胞增殖和存活而抑制B細胞淋巴瘤惡化，還被認為具有抑制轉錄因子活化，減少炎癥因子釋放，有望緩解RA疾病進(jìn)程的功能。

       首個(gè)探索RA的BTK抑制劑是新基的spebrutinib，但2016年其II期試驗沒(méi)有達到第4周ACR20的主要終點(diǎn)；去年禮來(lái)因poseltinib在II期試驗缺乏有效性，決定放棄開(kāi)發(fā)這個(gè)從韓美買(mǎi)來(lái)的BTK抑制劑。目前默克的evobrutinib在IIb試驗中選擇僅納入對甲氨蝶呤應答不足且未使用生物制劑治療的患者，比spebrutinib和poseltinib納入的人群（包括對甲氨蝶呤或TNF拮抗劑應答不足的患者）更為嚴苛，而艾伯維則選擇加入upadacitinib與ABBV-105聯(lián)用于對傳統和生物DMARD應答不足的患者。

       第二梯隊

       禮來(lái)、UCB、賽諾菲

       第二梯隊的公司均通過(guò)收購或合作成功上市一個(gè)產(chǎn)品而進(jìn)入RA市場(chǎng)，但目前看基本無(wú)后續產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計劃。

       禮來(lái)——巴瑞替布撥云見(jiàn)日

       禮來(lái)的JAK抑制劑Olumiant (巴瑞替尼)是在美國上市用于RA的第二個(gè)JAK抑制劑，在美國市場(chǎng)銷(xiāo)售明顯低于托法替布,但因在2018年搶先其一個(gè)月在歐盟上市，銷(xiāo)售量方面領(lǐng)先約10%。

       在此之前，禮來(lái)嘗試進(jìn)入RA市場(chǎng)的道路并不平坦，2013年初抗-BAFF單抗tabalumab在III期試驗和BTK抑制劑poseltinib先后宣告失敗，目前禮來(lái)沒(méi)有其他RA藥物的開(kāi)發(fā)計劃。

       禮來(lái)RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       優(yōu)時(shí)比——塞妥珠單抗作為支撐

       與禮來(lái)類(lèi)似的還有優(yōu)時(shí)比（UCB），憑借二代TNF拮抗劑Cimzia(certolizumab-pegol)在2009年打入RA市場(chǎng)，后續開(kāi)發(fā)了一些產(chǎn)品但都不順，包括2012年停止抗IL-6單抗olokizumab開(kāi)發(fā)計劃，并在2013年將其開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權授予R-Pharm，目前處于III其臨床試驗。

       優(yōu)時(shí)比2016年曾嘗試將IL-17A單抗Bimekizumab與Cimzi聯(lián)用于中重度RA患者，但由于未顯示療效而暫停研究。

       優(yōu)時(shí)比RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       賽諾菲——深耕IL-6抑制劑

       賽諾菲通過(guò)收購從Regeneron和Ablynx獲得兩個(gè)IL-6抑制劑，在Kevzara(sarilumab)上市之時(shí)又放棄了兩個(gè)晚期IL-6抑制劑項目的合作開(kāi)發(fā)，分別是J&J和GSK的sirukumab 和Alder Pharmaceutical的clazakizumab，但RA市場(chǎng)留給IL-6抑制劑的空間已經(jīng)有限。

       Ablynx帶來(lái)的TNF-α 納米抗體Ozoralizumab目前處于II期臨床，優(yōu)勢在于增強TNFa靶向性和和延長(cháng)藥物在體內的半衰期，中國和日本開(kāi)發(fā)和商業(yè)化分別在2014和2015年授予億騰醫藥和Taisho。

       賽諾菲RA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       第3梯隊

       Gilead

       第3梯隊公司目前在RA領(lǐng)域尚無(wú)上市產(chǎn)品，但產(chǎn)品線(xiàn)中有布局。Gilead的JAK1 抑制劑Filgotinib可能會(huì )是第四個(gè)進(jìn)入RA市場(chǎng)的JAK抑制劑，需要Gilead在市場(chǎng)推廣上下更多功夫了。

       Filgotinib最初在2012年由艾伯維與Galapagos聯(lián)合開(kāi)發(fā)，但2015年艾伯維自家的ABT-494在兩項對甲氨蝶呤或一種TNF拮抗劑沒(méi)有應答不足的RA患者試驗中獲得陽(yáng)性結果，使得艾伯維放棄了合作。同年Gilead宣布投資20億美元與Galapagos合作開(kāi)發(fā)Filgotinib。

       Filgotinib在代號為FINCH1和FINCH3的III期臨床試驗中達到主要終點(diǎn)。從已完成的臨床試驗結果來(lái)看，Filgotinib比JAK抑制劑前輩們具有更好的安全性，特別是在嚴重感染和靜脈血栓方面更優(yōu)。Gilead另一個(gè)II期藥物為脾酪氨酸激酶抑制劑GS-9876，同時(shí)也開(kāi)啟了GS-9876+ Filgotinib聯(lián)用于RA的試驗。

       GileadRA領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)展

       結語(yǔ)

       RA治療藥物市場(chǎng)潛力巨大，也較為成熟。三大TNF拮抗劑黃金時(shí)代后，白介素崛起了一段時(shí)間，如今目光又轉向JAK抑制劑，加上生物類(lèi)似物日漸激烈的的價(jià)格競爭，RA變成了各家想分但又不作為唯一賭注的市場(chǎng)。新進(jìn)者以二三代產(chǎn)品躍躍欲試，而早期占據RA市場(chǎng)優(yōu)勢的公司開(kāi)始轉向其他風(fēng)濕性疾病藥物的研發(fā)。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展