免疫療法已經(jīng)成為一種令人興奮的癌癥治療手段，然而僅適用于一小部分患者，目前還沒(méi)有被證實(shí)的辦法區分哪些人會(huì )受益于哪些人不會(huì )，也沒(méi)有辦法提高應答者的數量。
腫瘤細胞可以通過(guò)改變它們表面的斑點(diǎn)(癌蛋白)，以及切斷細胞表面的一個(gè)關(guān)鍵分子，使新的免疫療法更難發(fā)現它們。
4月14日，一項發(fā)表在JournalforImmunotherapyofCancer上、由英國癌癥研究所、英國癌癥研究所NIHR生物醫學(xué)研究中心和皇家馬斯登共同資助的研究發(fā)現，通過(guò)評估實(shí)驗室中生長(cháng)的微型腫瘤(類(lèi)器官)內的分子變化，有望確定最有可能對新型免疫療法 -羅氏在研Cibisatamab(CEA-TCB)雙特異性抗體- 產(chǎn)生反應的結直腸癌(CRC)活檢樣本。
此外，研究人員鑒定了可能與Cibisatamab聯(lián)合使用的現有藥物，使其對更多的患者有效。他們的發(fā)現可能有助于提高Cibisatamab的有效性，并為評估患者在實(shí)驗室是否會(huì )對免疫療法產(chǎn)生反應開(kāi)辟了道路。
1、CEA - 有希望的結直腸癌靶點(diǎn)
結直腸癌(CRC)是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見(jiàn)原因。自從采用抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)和抗表皮生長(cháng)因子(EGFR)靶向治療以來(lái)，轉移性CRC患者的總體生存中位數已增加到24個(gè)月以上。Trifluridine-tipiracil(TAS102)和多激酶抑制劑regorafenib是最近發(fā)展起來(lái)的第三種治療方案，但它們的生存益處很有限。因此，需要新的治療方法來(lái)進(jìn)一步改善轉移性CRC患者的預后。
檢查點(diǎn)抑制劑可以顯著(zhù)提高一些腫瘤類(lèi)型的存活率，包括超突變微衛星不穩定(MSI)CRCs，但檢查點(diǎn)抑制劑在微衛星穩定(MSS)CRCs中沒(méi)有活性。在MSICRCs中大量編碼新生抗原的突變被認為可以促進(jìn)自發(fā)免疫反應，細胞**CD8+T細胞浸潤增加，癌細胞通過(guò)上調PD-L1來(lái)抑制這種浸潤。
不幸的是，只有約5%的轉移性CRCs表現出MSI表型。因此，檢查點(diǎn)抑制劑的益處目前僅限于一小群CRC患者。
Cibisatamab(CEA-TCB)是一種T細胞雙特異性抗體，結合癌細胞上的癌胚抗原(CEA)和T細胞上的CD3。該結構使得Cibisatamab的一只“手臂”附著(zhù)在CEA上，這種分子存在于幾種類(lèi)型的癌細胞表面，在腸癌中非常常見(jiàn)，因此被用來(lái)檢測這種疾??；另一只手臂拉過(guò)來(lái)，激活T細胞，促使其攻擊腫瘤。
T細胞重定向雙特異性抗體的一個(gè)主要優(yōu)勢是，它們可以獨立于新生抗原負載介導T細胞對癌細胞的識別。CEA在許多CRC細胞表面過(guò)表達，Cibisatamab是一種有前途的非高突變MSSCRCs免疫治療藥物。
Cibisatamab在T細胞上有1個(gè)CD3ε鏈的單結合位點(diǎn)和2個(gè)CEA結合位點(diǎn)(其調節對細胞表面CEA中高表達的癌細胞的結合親和力)。這避免了靶向具有低CEA表達水平的健康上皮細胞。通過(guò)與癌細胞表面上的CEA和T細胞上的CD3的結合引發(fā)T細胞活化，細胞因子分泌和細胞**顆粒釋放。
I期試驗顯示，至少兩種既往化療方案失敗的CEA表達轉移性CRC患者中，分別有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受單藥治療或聯(lián)合PD-L1抑制抗體治療后表現出抗腫瘤活性，且放射學(xué)收縮。
基于這些結果，CEA是MSSCRC中用于免疫療法的最有希望的靶抗原之一。
2、跨越耐藥性，增強反應
在上述劑量遞增試驗中，盡管有些患者的治療劑量低于最終推薦劑量，但反應率仍然表明，有一組腫瘤對治療具有耐藥性。
根據外周血單核細胞的體外殺傷實(shí)驗，CEA的表達是Cibisatamab敏感性的主要決定因素，因為只有表達中等至高CEA水平的細胞系才容易受到T細胞介導的殺傷。相比之下，Cibisatamab的敏感性與CRC驅動(dòng)基因如APC、TP53、KRAS和BRAF的突變無(wú)關(guān)。
鑒于早期試驗中有希望的結果，研究人員想找出一些CRC對治療產(chǎn)生耐藥性的原因，并找出使其對更多患者有效的方法。
最近開(kāi)發(fā)的方案允許癌細胞的擴增和長(cháng)期繁殖，如來(lái)自CRC活檢的患者衍生的類(lèi)器官(PDO)。與幾十年前建立的癌細胞系相比，PDOs能更好地代表患者腫瘤的生物學(xué)特性。所述癌細胞系通常在幾十年前建立，并且在長(cháng)期培養期間經(jīng)歷了變化。此外，從患者身上快速生成模型系統的能力，使疾病階段和既往治療歷史能夠與臨床試驗新藥物的患者相匹配。
該研究中，研究人員從8名CRC患者身上提取了活檢樣本，并利用ICR開(kāi)發(fā)的一項創(chuàng )新技術(shù)，在實(shí)驗室中培育出他們腫瘤的微型復制品-類(lèi)器官。
CEA在患者衍生的CRC類(lèi)器官中具有表達異質(zhì)性，重要的是，在DLD1或MKN-45細胞中不存在與PDO樣品中觀(guān)察到的相似的表達異質(zhì)性。這支持PDO比已建立的細胞系更好地代表CRC的分子異質(zhì)性的觀(guān)點(diǎn)。
研究小組發(fā)現有三組細胞——腫瘤中大多數癌細胞表面CEA水平高的細胞，大多數細胞表面CEA水平低的細胞，以及混合細胞。
在CEA水平較高的腫瘤中，Cibisatamab治療使其生長(cháng)速度降低了96%，但在CEA水平較低的腫瘤中僅降低了20%，在CEA水平混合的腫瘤中降低了53%。
使用專(zhuān)門(mén)的設備，研究人員分離出具有高或低CEA水平的單個(gè)細胞，靜置一個(gè)月，然后重新生長(cháng)成腫瘤。他們發(fā)現再生腫瘤中的CEA水平發(fā)生了變化，這表明細胞可以迅速切換到另一種狀態(tài)，并利用這種狀態(tài)來(lái)躲避免疫治療。
重要的是，通過(guò)仔細觀(guān)察在微型腫瘤中活躍的基因，他們發(fā)現表面CEA水平較低的腫瘤細胞在WNT信號通路中具有更強的活性。
WNT途徑靶向藥物-端錨聚合酶抑制劑和porcupine抑制劑治療CRC微型腫瘤可以用來(lái)逆轉這一過(guò)程，提高CEA水平，增強腫瘤對免疫療法的反應。
3、總結
綜上，CEA表達異質(zhì)性在來(lái)自治療抗性轉移性CRC的類(lèi)器官中是常見(jiàn)的，并且這在體外賦予Cibisatamab抗性。而這是否與Cibisatamab耐藥性相關(guān)，應在臨床試驗樣本中進(jìn)行研究。CEA的表達可以通過(guò)抑制WNT/β-連環(huán)蛋白途徑在藥理學(xué)上得到增強，這表明聯(lián)合治療有可能提高Cibisatamab的臨床療效。
參考出處：
https://www.icr.ac.uk/news-archive/cancers-change-spots-to-avoid-immunotherapy
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0575-3
https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/cea-tcb.html
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