2018年底，Celgene低調中止了CD47單抗CC-90002用于治療急性髓性白血?。ˋML）和高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）的單藥臨床試驗。在CC-90002試驗中止的當天，CD47領(lǐng)域其他公司，如Trillium、Forty Seven、Surface Oncology的股價(jià)均下跌。但是經(jīng)過(guò)短暫的股價(jià)震蕩后，擁有First-in-class CD47單抗新藥5F9的Forty Seven公司的市值又迅速恢復并且維持在5億美元左右。

       2019年3月25日，另一家專(zhuān)注于CD47抗體新藥研究的美國生物科技公司Arch Oncology宣布完成5000萬(wàn)美元的B輪融資，用于推動(dòng)其CD47抗體新藥AO-176的單藥I期臨床試驗。值得注意的是，此輪投資方除了幾家業(yè)內知名的生物醫藥專(zhuān)業(yè)投資基金外，還吸引了擁有較強生物藥研發(fā)背景的羅氏風(fēng)投入場(chǎng)。

       雖然Celgene從Inhibrx引進(jìn)的anti-CD47在I期臨床折戟，但從自2017年至今多家制藥巨頭仍爭相先后布局CD47相關(guān)項目可見(jiàn)，CD47/SIRPα作為自PD-1/PD-L1之后研究進(jìn)展最為迅速的腫瘤免疫檢查點(diǎn)，在臨床應用上仍有巨大的吸引力。

       CD47靶點(diǎn)的生物學(xué)機制較為復雜，但CD47成為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)在理論基礎上還是比較清晰的。CD47在許多癌癥細胞都高表達，阻斷它的信號通路近年成為靶點(diǎn)治療的亮點(diǎn)。由于腫瘤細胞上高表達的CD47與巨噬細胞表面受體SIRPɑ結合，傳遞出“別吃我”信號，抵消腫瘤細胞上的“吃我”信號，從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。所以如果利用單抗等來(lái)阻斷CD47/SIRPα信號通路，就可以恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。

       圖片來(lái)源：NEJM

       CD47作為新一代腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)可以引起先天性和適應性免疫應答的作用機制，這已經(jīng)反復在臨床試驗上得到證實(shí)，在單藥試驗中對血液和實(shí)體腫瘤抑制有顯著(zhù)的活性。例如，在皮膚T細胞淋巴瘤患者身上使用Trillium 公司的TTI-621單藥會(huì )增強巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用，同時(shí)也有加強T細胞對癌癥細胞攻擊的趨勢。CD47單抗5F9也在Forty Seven公司的實(shí)體瘤一期試驗中表現出單藥活性。

       值得關(guān)注的安全性問(wèn)題

       Forty Seven、Celgene(Inhibrx)、Surface Oncology等公司作為CD47靶點(diǎn)相關(guān)抗體藥物研發(fā)的先驅?zhuān)苍谂R床研究中發(fā)現并報道了一系列安全性問(wèn)題，使得CD47靶點(diǎn)的安全性問(wèn)題廣受關(guān)注。

       CD47參與維持體內紅細胞的平衡。在衰老紅細胞表面，由于細胞表面鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin）等“吃我”信號的提升，最終“吃我”信號超過(guò)CD47“別吃我”信號，促進(jìn)巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。CD47主導紅細胞在體內的清除和平衡。這就意味著(zhù)，CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，可能會(huì )誤傷紅細胞，導致出現貧血。

       第一代CD47單抗，如Celgene的CC-90002和Surface Oncology公司的SFR231等都試圖通過(guò)選擇體外紅細胞凝集反應活性低的抗體來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。但在實(shí)際臨床試驗中，貧血和藥代動(dòng)力學(xué)下沉效應（PK sink effect）還是沒(méi)有解決，可見(jiàn)紅細胞凝集反應不是造成貧血的主要原因。

       上面討論的這些情況在創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中非常常見(jiàn)。很多和靶點(diǎn)有關(guān)的療效和安全性問(wèn)題也都是需要經(jīng)過(guò)第一代藥物分子的試錯和經(jīng)驗沉淀后（也就是說(shuō)為整個(gè)行業(yè)交學(xué)費）用第二代分子才解決的，CD47可能也不例外。

       降低CD47藥物對紅細胞的結合能力有多個(gè)策略，其中最有效的一種就是設計篩選出減少或者消除血紅細胞結合力的CD47抗體，Arch Oncology公司的產(chǎn)品AO-176就是這樣一個(gè)抗體。根據公司披露的信息來(lái)看，該單抗可以選擇性地結合腫瘤細胞而不結合血紅細胞。盡管具體的試驗數據沒(méi)有披露，但是AO-176單藥的成藥性應該會(huì )是羅氏風(fēng)險投資做盡職調查時(shí)考慮的主要內容之一。如果專(zhuān)利搜尋可以發(fā)現另外兩個(gè)選擇性結合腫瘤細胞而基本不結合血紅細胞的單抗來(lái)自Phanes Therapeutics。兩個(gè)沒(méi)有相關(guān)性的公司得出同樣結果，說(shuō)明降低CD47藥物對紅細胞結合策略是可行的。

       理論上講，紅細胞表面的CD47和腫瘤細胞表面的CD47可能有不同的構象，或結合不同細胞內和細胞表面蛋白。另外，相對于球形的腫瘤細胞，兩面中央凹圓餅狀的血紅細胞的膜表面拓撲構象和膜流動(dòng)性不一樣。如果設計得當，CD47抗體可能會(huì )因為紅細胞特殊的膜結構而無(wú)法和其表面的CD47結合。

       眾多在研公司也將安全性問(wèn)題納入到分子設計研究中，這些公司在前人的基礎上開(kāi)發(fā)第二代CD47抗體，并且已有較大的進(jìn)展?？梢灶A見(jiàn)，下一代不結合或者少結合紅細胞的CD47單抗將在保留該類(lèi)新藥在臨床試驗中表現出的藥效的前提下，消除或降低貧血等副作用，為癌癥患者提供更多的治療手段。

       CD47雙抗的想象空間

       CD47單抗獨一無(wú)二的潛力在于它能克服癌細胞對先天免疫系統巨噬細胞抑制，開(kāi)辟腫瘤免疫治療的全新途徑。近期Trillium公司做的一個(gè)腫瘤特定位點(diǎn)注射的臨床試驗表明，CD47的阻斷可能引起免疫系統對腫瘤細胞特異抗原的識別，從而加強T細胞對癌癥細胞的攻擊。如果這個(gè)結果在下一步更大的臨床試驗中被證實(shí)，CD47單抗和PD-1或PD-L1單抗聯(lián)用會(huì )大大提高它們單藥的效率。

       同樣，CD47單抗如果和一些有選擇性的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)做成雙抗，也可能給腫瘤治療帶來(lái)意外的驚喜。而剛剛閉幕的AACR 2019也宣示了CD47靶點(diǎn)的研發(fā)方向。這個(gè)全球抗癌藥物研發(fā)的盛會(huì )上展示了3個(gè)有關(guān)CD47靶點(diǎn)的壁報。其中兩個(gè)是不結合或少結合紅細胞的二代單抗品種，一個(gè)是雙抗品種。單抗有ArchOncology的OA-176[11]和GeneScience的GenSci-059，雙抗是Novimmune的anti-CD47 / Methothelin。

       總而言之，第二代CD47抗體無(wú)論作為單藥還是聯(lián)合用藥，甚至雙抗，都有超過(guò)PD-1和PD-L1單抗的潛力。好事多磨，我們期待這一天盡快到來(lái)。

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