自身免疫市場(chǎng)成績(jì)近年來(lái)節節攀升，增長(cháng)迅速，潛力巨大，重磅藥物頻出。阿達木單抗繼續領(lǐng)跑全球藥物銷(xiāo)售榜頭名，延續了自己七冠王的輝煌。近兩百億美元的銷(xiāo)售額前無(wú)古人，后無(wú)藥難以企及。
TNF-α抑制劑適應癥橫跨自身免疫十幾個(gè)亞病種，在阿達木單抗引領(lǐng)下，當仁不讓成為了自身免疫市場(chǎng)上的王者。2018年五款TNFα單抗合計銷(xiāo)售為380億美元，不過(guò)專(zhuān)利到期、非TNFα單抗的強勢崛起，TNFα單抗內憂(yōu)外患，盡顯疲態(tài)。
依那西普和英夫利昔單抗已經(jīng)有仿制藥上市，強如阿達木單抗的重磅藥在專(zhuān)利阻擊戰不免心力交瘁，歐洲市場(chǎng)業(yè)績(jì)開(kāi)始節節敗退。
本文以自身免疫市場(chǎng)整體競爭、國內生物類(lèi)似藥的進(jìn)展來(lái)簡(jiǎn)單分析國內自身免疫市場(chǎng)的走向。
市場(chǎng)：艾伯維研發(fā)的修美樂(lè )（阿達木單抗）是全球首個(gè)獲批的全人源抗腫瘤壞死因子（TNF-α）單抗，對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩氏病等多種自身免疫性疾病都顯示出顯著(zhù)的療效，迅速取代了糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥成為了臨床的首選。憑借臨床的優(yōu)勢，阿達木單抗已經(jīng)拿下了17個(gè)自身免疫疾病適應癥，自2012年以92.65億美元銷(xiāo)售額首次問(wèn)鼎全球藥品冠軍后，就一直保持著(zhù)高速的增長(cháng)速度。2018年更是拿下了199.36億美元的成績(jì)，比腫瘤市場(chǎng)最火爆的Opdivo、Keytruda銷(xiāo)量總和還多了五十億美元，市場(chǎng)號召力無(wú)出其右。
競爭：隨著(zhù)IL-6單抗、JAK抑制劑、IL12、23單抗、IL-17A單抗等重磅藥物在自身免疫市場(chǎng)的強勢崛起，慢慢打破了TNF-α單抗一支獨大的現狀。而且這些藥物增長(cháng)迅猛，都頗具重磅藥的氣質(zhì)。17年非TNF-α抑制劑市場(chǎng)占比為26.1%，預計到2022年有望達到35-40%左右的水平。我們以自身免疫市場(chǎng)最常見(jiàn)的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、銀屑病為例來(lái)看TNF-α單抗面臨的競爭問(wèn)題。
RA市場(chǎng)中，TNF-α抑制劑的主要特點(diǎn)是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。不過(guò)大多抗TNF-α藥物須與甲氨蝶呤聯(lián)用才能獲得更好的療效，但部分患者對甲氨蝶呤卻不耐受，不能顯著(zhù)改善患者癥狀。羅氏的IL-6單抗（托珠單抗）不需要聯(lián)合甲氨蝶呤，可用于治療一種或更多TNF-α拮抗劑治療反應不佳的中度至嚴重-類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎成年患者，彌補了TNF-α抑制劑上述問(wèn)題的空缺。而RA冉冉升起的小分子JAK抑制劑無(wú)疑又給了TNF-α抑制劑當頭一棒。相比于TNF-α抑制劑的靜脈給藥，JAK抑制劑的優(yōu)勢在于患者依從性高，價(jià)格上也更有優(yōu)勢。第二個(gè)JAK抑制劑巴瑞克替尼更是在頭對頭臨床研究中打敗阿達木單抗，成為了RA不容忽視的重磅藥物。
而在銀屑病市場(chǎng)中，TNF-α抑制劑相比于眾多白介素抑制劑臨床療效不占優(yōu)。伴隨著(zhù)IL12、23單抗（烏司奴單抗）、IL-17A單抗（蘇金單抗）、IL-23單抗（guselkumab）
的相繼上市，TNF-α抑制劑無(wú)疑已經(jīng)難以維持在銀屑病的優(yōu)勢。
龐大的自身免疫市場(chǎng)上暗潮洶涌，即使貴為藥王的阿達木單抗在面臨重磅迭出的后輩，也只能無(wú)奈：人生易老天難老。
專(zhuān)利：如果說(shuō)上述藥物的上市帶來(lái)的是挑戰，而專(zhuān)利的到期無(wú)疑是TNF-α抑制劑市場(chǎng)衰退的征兆。依那西普與英夫利昔單抗在生物類(lèi)似物上市后，市場(chǎng)業(yè)績(jì)接連下跌，不復當年之勇，未來(lái)三年內會(huì )陸續推出全球藥物TOP10的爭奪。雖然阿達木單抗也受制于專(zhuān)利到期。艾伯維公司一方面通過(guò)申請新的專(zhuān)利用途，延長(cháng)專(zhuān)利保護期的長(cháng)度，一方面和其他類(lèi)似物競品公司周旋（專(zhuān)利訴訟、合作等），在最主要的美國市場(chǎng)，直到2023年才有阿達木單抗的類(lèi)似藥上市。不過(guò)修美樂(lè )在歐洲、亞洲的化合物專(zhuān)利已經(jīng)到期，目前歐洲市場(chǎng)已有多款生物類(lèi)似藥上市，修美樂(lè )被迫下調價(jià)格。受歐洲市場(chǎng)影響，修美樂(lè )銷(xiāo)售增長(cháng)率由2017年的14.6%下滑至2018年的8.2%。
國內市場(chǎng)：相比于在全球市場(chǎng)的大殺四方、瘋狂吸金，TNF-α抑制劑在中國市場(chǎng)銷(xiāo)售數據慘淡，乏善可陳。修美樂(lè )、依那西普、英夫利昔單抗都只拿下幾億人民幣的成績(jì)，市場(chǎng)推廣接連受挫。而這里面最主要的原因是TNF-α抑制劑價(jià)格高昂，相比于國內低廉的非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素治療方案，修美樂(lè )每個(gè)月的費用是前者的百倍。2018年修美樂(lè )單支價(jià)格主要為7600元，按兩周一劑的用量來(lái)計算，患者每年用藥費用高達20萬(wàn)元。其次是國內獲批適應癥相比于國外更少。修美樂(lè )自2010年在國內上市后至今僅獲批了3個(gè)適應癥：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、強直性脊柱炎、成年中重度慢性斑塊狀銀屑病。
國內TNF-α抑制劑在自身免疫市場(chǎng)銷(xiāo)售額占比不超過(guò)10%，考慮到修美樂(lè )等TNF-α抑制劑高昂的價(jià)格，TNF-α抑制劑臨床使用恐怕更要大打折扣。而隨著(zhù)國內眾多藥企生物類(lèi)似物的報批，TNF-a抑制劑有望進(jìn)入醫保目錄中，國內百億自身免疫市場(chǎng)容量得以釋放。
百億市場(chǎng)規模，生物單抗技術(shù)的迅猛發(fā)展，吸引著(zhù)國內眾多藥企（三生國建、信達、復宏漢霖等）前赴后繼的涌入抗體領(lǐng)域，這為T(mén)NF-α抑制劑后續進(jìn)入醫保目錄奠定了基礎。目前，國內對于阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗的生物仿制都已經(jīng)進(jìn)入了晚期階段。三生國健的依那西普已經(jīng)上市，占據了國內80-90%的依那西普市場(chǎng)，復宏漢霖的利妥昔單抗2019年獲批上市，用于非霍奇性淋巴瘤三個(gè)適應癥的治療，暫時(shí)沒(méi)有獲批RA等自身免疫適應癥。
而對于全球藥王——修美樂(lè )的仿制，國內申報更是進(jìn)入了白熱化的階段。其中，百奧泰、海正藥業(yè)、信達生物、復星醫藥（復宏漢霖）相繼提交的阿達木單抗注射液上市申請，均已獲CDE受理，而百奧泰的生物類(lèi)似物是進(jìn)展最為迅速的有望在今年獲批上市，或許國內自身免疫的生物治療浪潮也會(huì )隨著(zhù)而來(lái)，湍流不息。
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