最近幾年隨著(zhù)癌癥免疫治療的快速發(fā)展，多種癌癥已經(jīng)取得了顯著(zhù)的治療效果，但是由于原發(fā)性或獲得性耐藥的影響，大多數惡性腫瘤的完全和持續反應仍然較少。因此，需要明確癌癥的抗性機制，設計的治療策略以預防和阻止疾病復發(fā)。近期研究進(jìn)展發(fā)現，Hippo-YAP/TAZ信號通路可能在介導對主要癌癥治療類(lèi)型的耐藥性中發(fā)揮核心作用。
Hippo信號通路最初是在果蠅中發(fā)現的，是控制器官大小的主要發(fā)育通路。Hippo信號通路在哺乳動(dòng)物中保守，有激酶級聯(lián)反應構成。其中MST1/2激酶由支架蛋白如SAV1和NF2/MERLIN促進(jìn)，磷酸化和激活LATS1/2激酶和調節蛋白MOB1?；罨腖ATS1/2依次磷酸化YAP和TAZ，引發(fā)與14-3-3和b-TrCP的結合，分別介導細胞質(zhì)保留和蛋白酶體降解（如圖一所示）。研究證實(shí)YAP/TAZ在轉錄調節生長(cháng)、存活、炎癥、血管生成、機械轉導、氧化應激反應等方面有重要作用。
越來(lái)越多的研究發(fā)現Hippo-YAP/TAZ信號通路已經(jīng)成為靶向治療、化療、放射及潛在的免疫療法耐藥性的關(guān)鍵。響應于各種癌癥療法，上游信號可以通過(guò)Hippo信號通路的多種蛋白來(lái)激活YAP/TAZ。YAP/TAZ激活屬于EGFR和RAS/MAPK阻斷的中樞旁路機制，通過(guò)轉錄PD-L1和極化和募集MDSC所需的細胞因子來(lái)促進(jìn)免疫抑制。多種靶向YAP/TAZ抑制劑正在臨床試驗中，如CTGF、AXL和Bcl-xl。
YAP/TAZ在靶向治療方面的耐藥機制研究
靶向治療可以抑制對癌癥生長(cháng)和存活具有關(guān)鍵作用的分子和通路，已有多種抗體藥物用于癌癥治療，并且取得不錯的療效。但是很好患者會(huì )對靶向治療產(chǎn)生原發(fā)性或獲得性耐藥，接下來(lái)，我們將討論YAP/TAZ信號轉導失調是如何通過(guò)激活替代存活通路或抗細胞凋亡信號轉導幫助腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸的機制。
BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合治療可以使黑色素瘤腫瘤快速消退，但會(huì )產(chǎn)生耐藥性。在BRAF抑制劑抗性機制研究中發(fā)現激活MST1/2-LATS1/2激酶級聯(lián)，負調節YAP/TAZ活性。KRAS、HRAS和NRAS的RAS家族經(jīng)常在癌癥中發(fā)生突變。在晚期胰 腺導管腺癌（PDAC）基因小鼠模型中，分析腫瘤復發(fā)的基因，發(fā)現Yap基因位點(diǎn)的擴增。另外，Yap是促進(jìn)人KRAS突變結腸癌細胞系中KRAS敲低存活的因素。最近的一項研究也表明，YAP消融能夠克服肺癌細胞對MEK和TBK/JAK抑制劑聯(lián)合治療的耐藥性?？傊?，這些研究為Hippo-YAP/TAZ信號傳導參與多種惡性腫瘤靶向治療耐藥性的發(fā)展提供了具體證據。
YAP/TAZ信號在化療方面的耐藥性機制研究
化療是常規的癌癥治療手段，這里主要討論非特異性抑制細胞分裂的藥物，如抗微管、抗代謝物和DNA損傷劑等?？刮⒐芩幬锿ㄟ^(guò)破壞微管的組裝或分解來(lái)阻斷有絲分裂并誘導細胞凋亡，如紫杉烷。研究發(fā)現對紫杉烷的抗性與YAP/TAZ上游調節失調有關(guān)。直接靶向LATS2 mRNA翻譯可以產(chǎn)生抗性，激活YAP。miR-181c在PDAC中上調并通過(guò)直接抑制多個(gè)Hippo途徑組分（包括MST1、LATS2、MOB1和SAV1）的翻譯來(lái)促進(jìn)紫杉烷抗性。CDK1通過(guò)磷酸化LATS1/2和YAP/TAZ使卵巢癌細胞對紫杉烷敏感。經(jīng)過(guò)紫杉烷治療后，CDK1直接磷酸化YAP/TAZ，降低TAZ蛋白穩定性。YAP/TAZ還可通過(guò)經(jīng)典轉錄靶標CTGF和CYR61間接促進(jìn)紫杉烷抗性，CTGF和CYR61通過(guò)上調抗細胞凋亡蛋白Bcl-xL、cIAP1和survivin來(lái)抑制紫杉烷誘導的細胞凋亡，同時(shí)通過(guò)整合素介導的MAPK或NF-kB活化來(lái)抑制p53。
YAP/TAZ信號在免疫治療方面的耐藥性機制研究
免疫治療在癌癥治療中的良好療效，讓人們看到了癌癥治愈的曙光。在這里，我們簡(jiǎn)單討論Hippo-YAP/TAZ信號在調節癌癥免疫治療反應中的潛在作用。已有多項研究證實(shí)PD-L1是YAP/TAZ的直接轉錄靶點(diǎn)，比如在人乳腺癌、NSCLC、間皮瘤和黑素瘤細胞中，激活YAP/TAZ，可以使PD-L1表達上調。YAP還可以通過(guò)誘導細胞因子的表達來(lái)抑制T細胞功能。這些細胞因子有IL-6、CSF1-3、TNFA、IL-3、CXCL1/2、CCL2等，驅動(dòng)MDSC的募集和極化，使T細胞失活，或誘導T細胞凋亡。
結束語(yǔ)
耐藥性是癌癥治療中的主要挑戰，新的研究表明YAP/TAZ信號傳導的失調可能是對各種靶向和化學(xué)療法的內在和獲得性抗性的主要機制。盡管YAP/TAZ信號與癌癥治療耐藥性的機制還沒(méi)有完全清晰，但是隨著(zhù)細胞因子與YAP/TAZ相關(guān)性研究的深入，這一理論已經(jīng)在免疫治療方面得到重視。義翹神州經(jīng)過(guò)十多年的研發(fā)生產(chǎn)，已經(jīng)成功表達近百種的細胞因子蛋白產(chǎn)品，并生產(chǎn)制備GMP級別的產(chǎn)品供科研或藥物研發(fā)生產(chǎn)使用。
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參考文獻：
1. YAP/TAZ Signaling and Resistance to Cancer Therapy
2. The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal
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