三陰性乳腺癌(TNBC)細胞對一線(xiàn)或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，不是通過(guò)獲得永久性的適應性，而是通過(guò)短暫地開(kāi)啟保護細胞的分子通路。
據美國癌癥協(xié)會(huì )統計，今年約有26.8萬(wàn)名女性被診斷患有乳腺癌，其中15％-20％患有三陰性乳腺癌（TNBC）。TNBC患者的標準治療方法是新輔助化療，然后進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤?，F代化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效。然而，剩下的一半女性不會(huì )對新輔助化療做出響應，目前還沒(méi)有批準的治療方法來(lái)改善她們的預后。
近日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現，三陰性乳腺癌(TNBC)細胞對一線(xiàn)或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，不是通過(guò)獲得永久性的適應性，而是短暫地開(kāi)啟保護細胞的分子通路。在這些被激活的途徑中，有一個(gè)代謝過(guò)程，被稱(chēng)為氧化磷酸化，這有助于研究者開(kāi)發(fā)小分子藥物靶向。
該研究發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上。這項研究還發(fā)現了一個(gè)弱點(diǎn)，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。
通訊作者、實(shí)驗放射腫瘤學(xué)教授Helen Piwnica-Worms說(shuō)，“對化療沒(méi)有完全反應的女性患者來(lái)說(shuō)，這種疾病的復發(fā)和死亡風(fēng)險要高得多。”
只有了解腫瘤細胞如何產(chǎn)生耐藥性，研究人員才能找到更好的治療耐藥性疾病的新靶點(diǎn)。為了研究TNBC細胞是如何對治療產(chǎn)生抗性，研究人員利用登記的患者腫瘤樣本，創(chuàng )建了患者來(lái)源異種移植物（PDXs）的小鼠模型。
Piwnica-Worm的團隊發(fā)現了幾種PDX模型，它們一開(kāi)始對化療有反應，但最終產(chǎn)生了耐藥性，并恢復了腫瘤的生長(cháng)。然而，如果停止治療，殘余腫瘤再次對化療敏感，說(shuō)明耐藥性是暫時(shí)的。
在顯微鏡下，腫瘤在治療過(guò)程中表現出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個(gè)腫瘤細胞的分析顯示，治療后腫瘤細胞的異質(zhì)性保持不變，這表明化療并沒(méi)有選擇一小部分耐藥細胞。
基因表達變化的表征揭示了一組作為耐藥狀態(tài)的一部分被激活的通路，這些通路在停止化療時(shí)被關(guān)閉。研究人員證實(shí)，這些分子變化中的許多都反映在取自患者的活檢中。
為了尋找新治療靶點(diǎn)，研究人員發(fā)現這些細胞依賴(lài)于氧化磷酸化來(lái)產(chǎn)生能量。在化療后用IACS-10759治療PDX小鼠時(shí)，研究人員觀(guān)察到協(xié)同效應，這提示化療序貫治療和IACS-10759可以延長(cháng)治療反應時(shí)間。IACS-10579目前正在進(jìn)行多種血液學(xué)和實(shí)體癌癥類(lèi)型的臨床試驗。
Piwnica-Worms表示， “我們的研究提供了一個(gè)令人信服的理論基礎，來(lái)定義使三陰性乳腺癌能夠在化療治療后存活下來(lái)的其他特性，這樣就可以開(kāi)發(fā)聯(lián)合療法來(lái)根除這種疾病。我們希望以后可以避免對耐藥患者使用化療，而是采用靶向治療，以減少不必要的治療和嚴重的副作用。”
參考文獻：
Triple negative breast cancers can adopt reversible state that is resistant to chemotherapy
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