近日，Pfizer/Eli Lilly公布共同研發(fā)的抗NGF止痛藥Tanezumab管理骨性關(guān)節炎疼痛的第3項III期A(yíng)4091058臨床結果，其療效和安全性數據均可用差強人意來(lái)形容，非阿 片類(lèi)止痛藥的開(kāi)發(fā)中再次遭遇挫折，抗NGF止痛藥前途未卜。本文簡(jiǎn)述了抗NGF抗體類(lèi)止痛藥的作用機制以及Tanezumab管理骨性關(guān)節炎疼痛的3項III期臨床數據。
抗NGF止痛藥Tanezumab
阿 片類(lèi)止痛藥在緩解中重度疼痛上具有無(wú)可取代的地位，但其存在成癮濫用的缺點(diǎn)，僅美國目前就有約1150萬(wàn)人濫用阿 片類(lèi)止痛藥。FDA前局長(cháng)Scott Gottlieb多次提出阿 片類(lèi)藥物濫用現象，并將控制阿 片類(lèi)藥物的優(yōu)先級列為FDA的首要任務(wù)之一，Opana ER（羥嗎 啡 酮制劑）的撤市便表明了FDA的決心。
神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）是人體出現受傷或炎癥產(chǎn)生的一種物質(zhì)，其通過(guò)與受體TrkA和p75結合可誘導疼痛信號分子的產(chǎn)生，如SubP、CGRP、BDNF等。動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現，通過(guò)注射抗NGF或TrkA抗體來(lái)抑制NGF活性可以減少疼痛行為。
抗NGF抗體作用機制（來(lái)源于參考1）
Tanezumab是一種靶向NGF的人源化IgG2抗體，可以選擇性阻斷NGF和TrkA的結合，降低疼痛感覺(jué)向中樞的傳導，從而達到止痛的效果。與阿 片類(lèi)止痛藥作用于中樞神經(jīng)系統不同，Tanezumab不會(huì )造成上癮和濫用。
Tanezumab最初是由Rinat Neurosciences開(kāi)發(fā)的，2006被Pfizer收購獲得，但由于其嚴重的副作用，FDA先后在2010年和2013年叫停Tanezumab臨床研究。2015年，FDA解除Tanezumab臨床試驗禁令，并在兩年后，2017年6月13日授予Tanezumab快速通道資格，用于中重度髖/膝關(guān)節骨性關(guān)節炎（OA）、重度慢性腰疼（CLBP）和癌癥骨轉移患者的疼痛管理。
對于OA適應癥，Pfizer/Eli Lilly先后進(jìn)行了3項III期臨床試驗，其中A4091056和A4091057的數據鼓舞人心，數據顯示Tanezumab有望成為新一代重磅止痛藥。然而，近期A(yíng)4091058數據公布后，其療效和安全性數據都不甚理想，Tanezumab能否正常上市成為問(wèn)號；下面對這3項III期臨床試驗進(jìn)行簡(jiǎn)單回顧。
A4091056：2.5/5.0 mg劑量均達到3項療效終點(diǎn)
A4091056是一項長(cháng)達16周的隨機雙盲多中心安慰對照試驗，入組698名髖/膝OA患者，按照1:1:1比例，每8周分別接受安慰劑、2.5mg Tanezumab和2.5 （首次劑量）/ 5.0（第2次劑量）mg Tanezumab注射治療。
A4091056評估了在第16周相對于基線(xiàn)的3個(gè)共同主要療效終點(diǎn)，分別為WOMAC（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）疼痛量表、WOMAC身體功能量表和患者OA總體評估（PGA-OA）評分，WOMAC的患者基線(xiàn)為7.1-7.4，PGA-OA的患者基線(xiàn)為3.4-3.5。
與安慰劑相比，Tanezumab達到了3項共同終點(diǎn)，顯示出良好的療效。接受治療第16周，超過(guò)一半患者的疼痛程度獲得了50%及以上的減輕。
安全性數據方面，2.5mg Tanezumab組2.1%的患者經(jīng)歷了快速進(jìn)展性骨關(guān)節炎（RPOA），安慰劑沒(méi)有發(fā)現；安慰劑、2.5mg Tanezumab和2.5/5.0mg Tanezumab組人工關(guān)節置換的比例分別為：1.7、3.5和6.9%。
A4091057：5.0 mg達到3/3項療效終點(diǎn)，2.5 mg達到2/3項
III期臨床試驗A4091057是一項隨機雙盲多中心平行安慰對照的研究，用以評估Tanezumab管理髖/膝OA患者疼痛的有效性和安全性，其設計方案為：
主要療效終點(diǎn)。與安慰劑相比，治療24周后，5.0mg Tanezumab組達到了上表中的3個(gè)共同療效終點(diǎn)，2.5mg Tanezumab組達到了兩項：WOMAC疼痛量表和WOMAC身體功能量表顯示出統計學(xué)的改善，延續了III期試驗A4091056的療效數據，詳細的數據將在未來(lái)的醫療會(huì )議上公布。
安全性方面，2.1%的使用Tanezumab的患者經(jīng)歷了RPOA（RPOA1：RPOA2=2:1），而安慰劑組沒(méi)有發(fā)現RPOA；安慰劑組和Tanezumab組人工關(guān)節置換的比例相同。
A4091058：僅5.0 mg組達到2/3項療效終點(diǎn)
A4091058是一項隨機、雙盲、多中心、平行組設計的III期試驗，用以比較Tanezumab和非甾體抗炎藥（NSAIDs）在中重度髖/膝OA患者疼痛管理的16周療效和長(cháng)期安全性III期研究，其試驗設計為：
主要療效終點(diǎn)方面，Tanezumab 5mg組到達2個(gè)療效終點(diǎn)：第16周的WOMAC疼痛量表、WOMAC身體功能量表，但是PGA-OA評分較NASIDs組沒(méi)有明顯改善。值得注意的是，Tanezumab 2.5mg組在第16周相比NASIDs沒(méi)有明顯改善WOMAC疼痛量表、WOMAC身體功能量表和PGA-OA評分，詳細的數據還未公開(kāi)。
第80周（56周治療期+24周隨訪(fǎng)期）的安全性數據顯示，Tanezumab組的安全性事件（RPOA和人工關(guān)節置換）比率明顯高于NSAIDs組，因不良事件中止治療的患者也比例高于NSAIDs組。
在以安慰劑對照的兩項III期臨床試驗（A4091056和A4091057）中，Tanezumab取得較好的療效和可接受的安全性數據；而在以NSAIDs為對照的III期臨床A4091058中，Tanezumab的療效一般且安全性數據令人擔憂(yōu)。
抗NGF類(lèi)上痛藥Tanezumab的III期臨床數據從最初的鼓舞人心，到近期的表現平平，分析師開(kāi)始懷疑Tanezumab是否會(huì )獲得批準，以及上市后能否成為重磅炸 彈。
參考來(lái)源：
1.Development of pain therapies targeting nerve growth factor signal transduction and the strategies used to resolve safety issues；
2. Lilly, Pfizer's phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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