輝瑞與合作伙伴禮來(lái)近日公布了非阿 片類(lèi)新型止痛藥tanezumab治療骨關(guān)節炎（OA）III期臨床研究（A4091058）的頂線(xiàn)結果。該研究旨在比較兩種劑量tanezumab（2.5mg和5mg）與非甾體抗炎藥（NSAID）治療中度至重度髖關(guān)節或膝關(guān)節OA患者56周的療效和長(cháng)期（80周）安全性。結果顯示，僅高劑量tanezumab表現出顯著(zhù)療效，但同時(shí)關(guān)節安全事件發(fā)生率明顯升高。
A4091058是一項隨機、雙盲、陽(yáng)性藥物對照、多中心、平行組研究，在中重度OA患者中開(kāi)展，評估了tanezumab皮下注射給藥相對于口服NSAID治療56周的安全性和療效。研究在全球（包括美國、歐洲、亞洲、拉丁美洲）開(kāi)展，共入組3021例患者，這些患者對對乙酰氨基酚和曲馬多或阿 片類(lèi)藥物（或不愿服用阿 片類(lèi)藥物）治療疼痛緩解不足或對這些藥物不耐受，在篩查進(jìn)入研究前接受穩定劑量NSAID治療并且在隨機化分組前至少從中獲得了一定治療受益?；颊咂骄加蠴A約8年時(shí)間，基線(xiàn)為西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數（WOMAC）疼痛評分7分（總分10分），研究開(kāi)始時(shí)患者還報告疼痛對其日常生活中的功能產(chǎn)生了顯著(zhù)的影響。
患者以1:1:1的比例隨機分組，在56周治療期內接受兩種劑量tanezumab（2.5mg和5mg，每8周一次皮下注射）或口服NSAID（萘普生500mg、塞來(lái)昔布100mg或雙氯芬酸緩釋75mg，每日口服兩次）；研究還包括24周安全隨訪(fǎng)期。研究主要安全終點(diǎn)是評估80周期間（56周治療期+24周安全隨訪(fǎng)期）的關(guān)節安全性，包括對快速進(jìn)行性骨關(guān)節炎（RPOA）1型或2型、軟骨下功能不全骨折、原發(fā)性骨壞死或病理性骨折判定結果的綜合衡量。共同主要療效終點(diǎn)評估了從基線(xiàn)至第16周WOMAC疼痛分量表、WOMAC機體功能分量表、患者對OA總體評估（PGA）的變化。
結果顯示，在第16周療效分析時(shí)，與NSAID治療組相比，高劑量（5mg）tanezumab治療組達到了三個(gè)共同主要終點(diǎn)中的兩個(gè)：疼痛和機體功能表現出統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善，但患者對OA總體評估的變化沒(méi)有達到統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。而低劑量（2.5mg）tanezumab治療組與NSAID治療組相比在疼痛、機體功能、患者對OA總體評估均沒(méi)有達到統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。
研究中有10例患者死亡，9例發(fā)生在tanezumab治療組、1例發(fā)生在NSAID治療組，無(wú)一例被認為與治療相關(guān)：5例發(fā)生在治療期間，5例發(fā)生在治療期后。第80周開(kāi)展的安全性分析顯示，與NSAID治療組相比，tanezumab治療組關(guān)節安全事件發(fā)生率更高，且差異具有統計學(xué)意義。
具體數據為，主要復合關(guān)節安全性終點(diǎn)的發(fā)生率：tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別為7.1%、3.8%、1.5%。RPOA占復合關(guān)節安全終點(diǎn)觀(guān)察到的大多數事件，在tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組發(fā)生率分別為6.3%、3.2%、1.2%。tanezumab治療組觀(guān)察到的大多數RPOA事件（81%）為RPOA 1型。tanezumab 5mg組發(fā)生1例骨壞死，2.5mg組或NSAID組未發(fā)生。tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別發(fā)生7例、6例、4例軟骨下功能不全性骨折，各組未發(fā)生病理性骨折。關(guān)節置換率方面，tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別為8.0%、5.3%、2.6%。
輝瑞全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)部tanezumab開(kāi)發(fā)團隊負責人Ken Verburg表示，“我們正在依據近期的III期結果分析這些安全發(fā)現，以評估tanezumab下一步可能采取的措施。我們計劃與監管部門(mén)一起審查我們的tanezumab臨床開(kāi)發(fā)項目的全部數據。”
禮來(lái)生物醫藥總裁Christi Shaw表示，“禮來(lái)和輝瑞認識到骨關(guān)節炎患者群體中存在的巨大未滿(mǎn)足醫療需求，我們致力于了解來(lái)自這些研究的結果。”
NGF抑制劑類(lèi)止痛藥：安全問(wèn)題10年后再現，未來(lái)的路要走向何方？
Tanezumab是一種人源化單克隆抗體，選擇性靶向結合并抑制神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）發(fā)揮作用。在受傷、炎癥或慢性疼痛時(shí)，體內NGF水平升高。通過(guò)選擇性抑制NGF，該藥物可有助于阻止肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號到達脊髓和大腦。tanezumab具有一種新的作用機制，與阿 片類(lèi)藥物和其他鎮痛藥（包括NSAID）不同。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒(méi)有觀(guān)察到成癮、誤用或依賴(lài)的風(fēng)險。
Tanezumab由輝瑞研制，2013年禮來(lái)與其簽訂18億美元協(xié)議進(jìn)行共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。2017年6月，美國FDA授予該藥治療OA及慢性下腰痛(CLBP)的快速通道資格。
值得一提的是，在過(guò)去一年tanezumab已通過(guò)了一系列的III期臨床研究，在三項OA和CLAP研究中至少一種劑量達到了主要終點(diǎn)。然而，這些研究也未能消除長(cháng)期存在的安全問(wèn)題。這些問(wèn)題在大約10年前就曾在NGF抑制劑領(lǐng)域出現。
輝瑞和禮來(lái)此次公布的數據，進(jìn)一步指明了NGF抑制劑的安全問(wèn)題，同時(shí)也增加了行業(yè)對tanezumab療效的質(zhì)疑。這促使Wolfe Research分析師Tim Anderson對該藥的前景敲響了警鐘：“對我們而言，這款藥物的命運很可能已經(jīng)結束了，首先是從監管角度，其次是商業(yè)角度。”
此次臨床顯現出的安全問(wèn)題與早期對NGF抑制劑的研究一致，這類(lèi)藥物在十年前就因接受實(shí)驗藥物的患者關(guān)節置換率較高而不被看好。從那時(shí)起，對阿 片類(lèi)止痛藥造成傷害的不斷提高的警報已經(jīng)造成了對非成癮止痛藥的迫切需求，這意味著(zhù)過(guò)去監管機構、醫生和患者認為不可容忍的不良事件現在可能是可以接受的。
然而，即使考慮到tanezumab的這一有利環(huán)境，禮來(lái)和輝瑞對最新數據以及對這款NGF抑制劑前景影響的反應也很低調。目前，再生元和梯瓦也有一款NGF抑制劑fasinumab處于后期臨床開(kāi)發(fā)。Tanezumab再次呈現的關(guān)節安全事件無(wú)疑也會(huì )對該藥的前景帶來(lái)影響。
文章參考來(lái)源：
1、Pfizer and Lilly Announce Top-Line Results From Long-Term Phase 3 Study of Tanezumab in Patients With Osteoarthritis
2、RIP tanezumab? Eli Lilly, Pfizer spotlight alarming safety data for NGF pain drug in PhIII
3、Lilly, Pfizer's phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues
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